[发明专利]新颖的2-胍基噻唑化合物及其制备方法，以及用作法莫丁啶制备工艺的中间体

说明书

2-胍基-4-巯基噻唑化合物可用于制备N-氨磺酰基-3-[（2-胍基噻唑-4-基）甲硫基）-丙酰脒的中间体，业已知道N-氨磺酰基-3-[（2-胍基噻唑-4-基）甲硫基）-丙酰脒具有抑制胃分泌的特性。

申请号为ES8700719的专利文献中描述了2-胍基-4-氯甲基-噻唑与即刻制备好的氢硫化钠之间的反应。而JP    6618，774（CA.105：60596V）专利文献中所述的方法主要涉及在硫化氢的存在下，完成双氰胺与1，3-二巯基丙酮的反应，其中1，3-二巯基丙酮系由1，3-二氯丙酮与硫化氢的盐进行反应而制备。上述这些方法因涉及有毒的易燃性硫化氢气体的操作，以及以后在其作为残余废水（气）放出时要进行分解处理，故有诸多不便之处。这类方法主要困难在于由相应的硫化物、二硫化物所形成的反应混合物，以及在氯甲基噻唑的情况下，其向4-甲氧基甲基噻唑的转化。其次还在于所得的产物系由滴定碘法进行定量测定，该产物在用硝基氰化物进行的硫醇检验（活性）中呈阴性。所有这一切将导致低收率和低纯度。

其他方法涉及用氢氧化钠使S-（2-胍基-4-噻唑基甲基）异硫脲的二盐酸化物水解，就地生成2-胍基-4-巯基甲基噻唑。若干篇专利文献已对这种异硫脲（isothiouronium）盐的制备方法进行了描述。例如，GB    2052478A和2055800    A描述了3-（2-氨基噻唑-4-基-甲硫基）-丙腈的制备方法;EP87，274（GB    82/5075）、ES    519，936和EPO    128，736（JP    83/102，206）描述了3-（2-胍基噻唑4-基甲硫基）-丙腈的制备方法;而US    4.496.737和ES    540352描述了N-氨磺酰基-丙酰脒衍生物的制备方法。

在氢氧化钠的碱性介质中所生成的硫醇盐的易氧化性导致了二硫化物及其他杂质的形成。S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）异硫脲的二盐酸化物在室温下会发生水解，加热将加快这一进程。在上述两种情况下，对于使用氢氧化钠之处，用酸调节pH值，由此将沉淀出棕色的粘性油状物，这种物质难以操作，易于氧化，在许多有机溶剂中均不溶解（例如二氯甲烷），因而难以通过萃取进行有效的分离。

就地（in    situ）产生硫醇盐的现行方法还表现出另一不足之处，即一些杂质将污染作为起始物料的异硫脲化合物。所有这些杂质将或多或少地出现在最终反应产物中。

正如该领域的熟练人员所知，脒硫脲和1，3-二氯丙酮（致癌物质）化合物对皮肤和粘膜具有毒性、刺激性和引起起疱，而且在操作2-胍基-4-氯甲基噻唑时会产生皮炎之类的过敏性反应。所有这些物质均为污染物，存在于异硫脲衍生物中，后者会引起与氯甲基-噻唑的反应。

除了上述在与异硫脲化合物反应而生成3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙腈的过程中所产生的杂质外，在转化成3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙酰亚氨酸酯（Propionimidate）的过程中还生成了其他产物。

S.R.Sandler和W.Karo（Organic    Functional    Group    Preparations，Academic    Press，New    York    1972）以及R.Roger和D.G.Neilson（The    Chemistry    of    Imidates;Chem.Rev.61，pgs.181，183，184;1961）业已概述了亚氨酸酯（imidate）的制备方法。按照这些作者的观点，湿气将导致酯的生成，在加热的条件下会产生酰胺，而过量的醇将使之形成原酸酯和氯化铵。另外，从实验结果来看，使用稀释剂是否会造成低收率是值得怀疑的，在某些情况下，可以推荐在反应后数天再将其加到反应混合物中。

就3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙腈而言，它在3°-6℃的温度和甲醇溶液中与盐酸的反应除生成亚氨酸酯外，还产生其他化合物。反应过程中使用的稀释剂有氯仿、二氯甲烷或甲苯之类，相对于每一摩尔的丙腈而言，盐酸的用量为5-20摩尔，甲醇为30-37摩尔，所选的稀释剂用量为双倍体积。结果表明，从105.0克（测定的纯度为95%）3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙腈中分离得到90.0克左右的粗产品。然后用二氯甲烷处理，过滤后产生50.0克污染有酯和腈的亚氨酸酯;将二氯甲烷蒸干后分离得到约40.0克的酯。