[发明专利]具有抗过敏作用的新的苯并噻吩和具有治疗急性呼吸困难综合症作用的新的和其他选用的苯并噻吩

说明书

苯并噻吩和苯并呋喃类化合物已为人们所知，例如，在欧洲专利申请号0146243，和共同未决的美国专利申请号790，664中已将其公开。另外，欧洲专利号69，521和美国专利号3，452，039公开了各种苯并噻吩衍生物。

但是，现已发现：另一类新的，其取代基经过选择的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物（显而易见的是在前述参考文献中并没提到这些取代基）可以防止从嗜硷细胞和肥大细胞中释放含有组胺和白三烯的传递介质，并且具有防止中性细胞呼吸破裂（respiratory    burst）作用，因此，该类化合物可用于治疗冠心病以及用作抗炎症，抗牛皮癣，抗溃疡，治偏头痛药，尤其是可用作抗过敏药。因此，对上述疾病而言，本发明所述新药以类似于美国专利申请号790，664所述方法起到细胞活性抑制剂的作用。上述美国专利申请书本文引为参照文献。

因此，本发明涉及新化合物，即，苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，及其组合物和应用方法，以及它们的制备方法。

此外，尽管美国专利申请号790，664公开了具有预防中性细胞呼吸破裂的作用，但是本发明还涉及使用所选出的苯并噻吩和苯并呋喃的方法，具体地讲，用于治疗哺乳动物，尤其是人类急性呼吸困难综合症（ARDS）的方法，该方法包括：以单位剂量剂型服用抗ARDS有效量的所选出的苯并噻吩和苯并呋喃。

本发明涉及式（Ⅰ）化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅰ）为：

式中1）X₁和Y₁分别是氧或硫;

2）R₁和R₂分别为OR₄（其中R₄是氢，低级烷基，芳基，或芳烷基）;氢，其前提是R¹和R²两者不能同时是氢。

3）R₃是低级烷基，芳基或芳烷;其前提是：当R₁和R₂分别是羟基或烷氧其时，R₃不能是低级烷基或芳烷基。

因此，本发明还涉及用于治疗下列疾病和病症的药用组合物，该组合物包含治疗每种疾病或病症有效量的式（Ⅰ）化合物和药物上可以接受的载体。这些疾病和病症包括：急性呼吸困难综合症，过敏，冠心病，溃疡，炎症，牛皮癣，局部缺血性疾病（stroke，TIA，疝，栓塞，血栓），偏头痛。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物，特别是人类过敏性疾病，冠心病，炎症，牛皮癣，或偏头痛的方法，该方法包括服用单位剂量剂型的式（Ⅰ）化合物。

最后，本发明涉及治疗哺乳动物，特别是人类ARDS的方法，该方法包括服用式（Ⅱ）化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅱ）为：

式中1）X₂和Y₂分别是氧或硫;

2）R₆和R₇分别是OR₈（其中R₈是氢，低级烷基，芳基，或芳烷基，囟素，氢，其前提是R₆和R₇不能同时为氢。

另外，本发明还涉及新的，制备上述式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：

步骤（Ⅰ），式（Ⅲ）化合物和NaH与式（Ⅳ）化合物反应，得到式（Ⅳa）化合物，式（Ⅲ）为：

其中R₃和Y₁定义如前，式（Ⅳ）为：

式中X₁，R₁，R₂定义如前，Hal是氯或溴;

式（Ⅳa）为：

步骤（2），在甲醇和四氢呋喃中，用碱性水溶液，最好是IN    NaOH处理式Ⅳa化合物，得到式（Ⅴ）化合物：

式中X₁，Y₁，R₁，R₂，R₃定义如前，和

步骤（3），在缩合剂存在下，式（Ⅴ）化合物与式（Ⅵ）化合物反应，得到式（Ⅰ）化合物，式（Ⅵ）为：

步骤（1）是新方法，因此，它也是本发明的一部分，但步骤1和2可以是同釜反应（one    pot    reaction）。