[其他]高生物利用度的布洛芬片剂的制法

说明书

本发明涉及一种提高疗效的药品的改进制法，特别是高生物利用度的布洛芬片剂的制法。

布洛芬系英国布茨（Boots）药厂在1963年开发的苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，相继收载于英国、美国和中国药典的最新版本，1984年分别被英国和美国批准为非处方用药，成为解热镇痛药的更新换代产品。国内布洛芬原料药及其片剂的生产都已有较大规模。

近年来，临床单位反映，国产布洛芬片剂疗效不如进口产品，病人宁可高价购买进口的布洛芬片剂。

我们通过对国内生产的和进口的英国布茨（Boots）药厂生产的、加拿大Upjihn公司生产的布洛芬片剂的疗效进行了考察研究。结果发现，在体外释放度和体内血药浓度等方面存在着明显差距，本发明实施前，我们的产品优于Upjihn公司的产品，而差于Boots药厂的产品。

片剂中，药物在体内的溶出与吸收过程如下图所示：

由X射线衍射图谱对比结果证明，国产的与Boots药厂产的布洛芬原料药的晶体结构一致。但读数显微镜目测，英国Boots药厂的布洛芬片剂中，主药粒度为20～30μm，而国产的布洛芬片剂中，主药粒度为0.5～1mm，主药粒度差500～1000倍。

布洛芬属难溶性药品，如何减小其粒度，以增加其表面积，提高溶解速率，是提高生物利用度的关键。

很难采用常规的机械粉碎的制备方法，因为主药布洛芬的熔点低（75～77℃），在粉碎过程中，由于发热，会使药物熔融粘结成团，各种粉碎机、球磨机等都无法使用。

已有技术，如日本公开特许公报昭52-111533-布洛芬微细粉末的制造方法，该专利提出的方法是，在含有表面活性剂的水溶液中，加入布洛芬，加热溶解后，搅拌下冷却，使布洛芬呈微粉析出，可以制得1.9～2.4μm的微粉。但此法在工业上应用很困难，收率低仅92.5%，成本提高。

本发明的目的，就是要提供一种简便易行工业化的布洛芬微粉化方法，使在制备片剂过程中的主药布洛芬充分微粉化，从而使制出的布洛芬片剂的生物利用度大幅度提高。

本发明是以如下方式完成的：

1.采用亲水性新型辅料组合;

2.制备片剂时，主药颗粒中添加适量稀释剂;

3.采用独特的微粉化方法。

本发明采用的亲水性新型辅料组合是羟丙基纤维素和淀粉或微晶纤维素和羧甲基淀粉钠。

在制备片剂时，主药颗粒中添加适量稀释剂;再通过混合粉碎法的微粉化处理，使疏水性的布洛芬原料药表面包上了一层亲水性辅料，改变了疏水性药物的表面性质，改善了其溶出性，改善了颗粒的崩散粒度，使其二次崩解时，布洛芬微粒匀分散，加速了药物的溶出与吸收。

本发明方法制得的布洛芬片剂与英国布茨药厂布洛芬片剂，同时用75型分光光度计测定，结果表明，其粒度分布特性一致（P＞0.8）。

（附表一）布洛芬片剂粒度分布情况对比

※检测条件：0.2g/片糖衣片，介质人工肠液1000ml，温度37±1℃，转速100r/min。

经中国药科大学和河北医学院等单位的体外，体内反复试验，均示国产片剂改进后的吸收程度与国外优秀产品（如英国布茨）相比，呈生物等效。经北京协和医院、北京积水潭医院和北京中日友好医院等单位临床验证，其疗效与英国布茨产品等同。

本发明提供的改进制法，工艺简便，不提高成本，使国产布洛芬片剂生物利用度明显提高，达到/超过了国外优秀产品水平，对于减少进口，节约外汇，成效显著。

本发明提供的工艺方法如下：

每10万片，国产布洛芬20kg，加稀释剂淀粉4～10kg，羟丙基纤维素0.5～4kg，经混合粉碎法微粉化处理后，用10～20%淀粉糊制成软材，再经制粒、干燥和整粒后，添加润滑剂和崩解剂（滑石粉1～3kg，淀粉1～2kg，羟丙基纤维素0.5～2kg），混匀，压片，片芯直径8.0～11.5mm，最后常规包制糖衣，片剂成品为白色、黄色或红色糖衣片。成品率98～99%，成品质量检测结果见（附表一）及（附表二）。