[发明专利]2-氨基-四氢-异喹啉衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具有通式（Ⅰ）的四氢-异喹啉衍生物及其制备方法，以及含有这类四氢-异喹啉衍生物作为有效成分的药物组合物。

这类新化合物表现出利尿、降血压和促尿食盐排泄的活性。

在通式（Ⅰ）中，R代表氢或氯;R¹和R²代表氢、甲氧基或乙氧基;R³和R⁴代表氢或甲基。

苯环上带有下例基团的氯代苯-氨磺酰胺型利尿剂是已知的：（1）游离羧基（Furosemid，DE    PS    No1122541和K.Sturm，W.Siedel，R.Weyer，H.Ruschig：“Chem.Rer.”99.328（1966）），（2）氨基羰基（a    carboamide    group）（Diapamide，德国专利公告第1158927号和L.T.Blouin，D.H.Kaump，R.L.Fransway，D.Williams：“J.New    Drugs”3，302（1963）），或（3）羧酸酰肼基（Clopamide，匈牙利专利说明书第150352和152300号，A.Lindenmann，E.Schenker.E.Fluckinger，M.Taeschler：“Arzneim.-Forsch.”13，269（1963））。

本发明化合物的化学结构与上述已知利尿化合物的结构有明显差别。到现在还没有人介绍过有价值的、带有异喹啉环体系的利尿化合物，所以具有通式（Ⅰ）的化合物表现出明显的利尿和促尿盐排泄活性是很令人吃惊的。在用大鼠进行的筛选试验中（每次口服5mg/kg），对本发明化合物与二氢氯代噻嗪和利尿磺胶进行了比较。从尿的分泌量和碱金属离子来考虑，按实施例1和实施例2制备的化合物具有独特的优点，它们的钠/钾比例也是良好的。

特别可取的是，除了其活性外，应用本发明化合物的治疗途径比那些“高峰值”（“high    ceiling”）化合物更有利，因为利尿和促尿盐排泄过程不是很快很急。用药后，作用时间可持续24小时。

本发明化合物的急性毒性比那些对照物的毒性低得多，因此，它们的治疗指数也更高。

使用含1～300mg有效成分的片剂、糖衣片剂和胶囊，其中含有在人体治疗中用于口服的常用填加剂和载体。

根据本发明，R、R¹、R²、R³和R⁴意义同上的通式（Ⅰ）化合物可以制备如下：使通式（Ⅱ）

（其中R¹、R²、R³和R⁴意义同上）

的2-氨基-四氢-异喹啉衍生物与通式（Ⅲ）

（其中X代表-Cl、-OH、-OCH₂CN、-OCH₃、-OC₂H₅、-OCOOCH₃或-OCOOC₂H₅，R意义同上，R⁵和R⁶代表-H或者共同形成CHN（CH₃）₂）的羧酸衍生物反应，并且在产物如通式（Ⅰa）所示时，

（其中R、R¹、R²、R³、和R⁴意义同上）

使该保护基团在碱性介质中按照反应路线A裂解。

反应路线“A”

Ⅰ.

在这一反应中，用游离羧酸或其易反应衍生物（例如酰卤，低级烷基酯或活性酯，或其混合酸酐）来产生酰化反应。作为烷基酯优选甲酯或乙酯而且作为活性酯可以使用氰基甲酯。反应物等摩尔量使用，并且反应混合物中要加入三乙胺或氨基钠。

在某些情况下，可以取代氨磺酰基。为此，可使之与甲酰胺-缩醇进行缩合。这时，按反应路线B形成氨基一次甲基-磺酰胺。

反应路线“B”

Ⅲ.a

如果用酰氯按反应路线A进行酰化处理，则上述反应是特别重要的。上述反应中得到的这些已“保护起来的”酰氯要比带游离氨磺酰基的相应化合物稳定得多。此反应可以在40～80℃温度范围内，用二甲基甲酰胺-缩二甲醇在二甲基甲酰胺中进行。

式（Ⅴ）化合物最好这样制备：在反应混合物中就地制备二甲基甲酰

Ⅴ.