[发明专利]新的含有巯基的三环内酰胺类及其在药理学上应用的方法

说明书

人们需要能够抑制血管紧张肽转化酶（以下称为ACE）的化合物。抑制ACE就阻滞了十肽血管紧张肽Ⅰ转化为血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ是强的增压物质，因此，由于其生物合成受到抑制，可以引起血压降低，这特别是在动物和人中其高血压与血管紧张Ⅱ有关者。此外，ACE抑制也可通过增强舒缓激肽而降低血压。虽然这些和其他可能的机制的相对重要性仍有待确立，但是在各种动物模型中已经表明ACE抑制剂是有效的抗高血压剂，并且临床上可用于治疗患有肾血管高血压、恶性高血压和本质性高血压的病人，例如，参见D.W.Cushman等，Biochemistry，16，5484（1977）。

此外，人们还需要用于治疗再灌注（reperfusion）损伤的抗局部缺血剂。再灌注损伤是当分子氧重新导入局部缺血组织时所发生的损伤。聚部缺血组织是由于血管功能性收缩或实际梗阻而造成缺血的组织。局部缺血（即在组织中缺乏含氧的血液）可用任一方法在任一组织中引起，这包括由于心脏或部分心脏冠状动脉血栓形成或任一其他的血液供应阻滞而造成的心脏缺血或部分心脏缺血，由于对病人进行心脏外科手术或冠状分流手术所致的外科性局部缺血，在器管移植中所应用的器管或器管系统（例如心脏、心脏-肺、肝脏或肾脏）出现的局部缺血，循环休克时出现的聚部缺血，由于阻塞供应脑血液的动脉（即中风）所致的聚部缺血。

同样，人们也需要对心力衰竭患者的心脏组织具有增强功能的化合物。心力衰竭（heart    failure或Cardiotonia）是临床上的疾病，它们是由于心室的心肌不能维持一定量的血液流到身体所有组织而产生的结果，它们包括后向性心力衰竭、充血性心力衰竭、前向性心力衰竭以及左心室衰竭和右心室衰竭。强心剂是一种能够增强心脏功能的药剂。能够有效地治疗心力衰竭的化合物，是依靠其增加心肌收缩力从而增强心肌和依靠其血管舒张作用以减少工作负荷而起作用。

本发明是关于下式含有巯基的具有一定固定构象的稠合三环内酰胺及其药学上适用的盐，

式中R代表氢、C_1-6低级烷基或（C₆～C₁₂）芳基（C₁～C₆）低级烷基;

R′代表氢或-COR，其中R的定义同上。本发明还涉及用于制备式Ⅰ化合物的中间体及其制备方法，它们的药理学作用以及在治疗高血压（即抑制血管紧张肽转化酶）、局部缺血（即治疗局部缺血组织再灌注时发生的损伤）以及心力衰竭（即增强心肌收缩力和治疗心力衰竭）方面的应用。

这里所用的术语“C₁～C₆低级烷基”和芳基-（C₁～C₆）低级烷基中的“C₁～C₆低级烷基”部分，是指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。以及乙烯基、炔丙基、丁烯基等。术语“C₆～C₁₂芳基”是指含有6-12个碳原子的芳基，包括例如苯基、萘基、茚基、联苯基和苯并环烷基（例如2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢萘基）。

本发明化合物的具体实例包括：

[4S-（4α，7α，12bβ）]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-（巯基甲基）-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸

[4S-（4α，7α，12bβ）]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-（乙酰硫基）甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸

[4S-（4α，7α，12bβ）]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-[（苯甲酰硫基）甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸

[4S-（4α，7α，12bβ）]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-（巯基甲基）-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸甲酯

[4S-（4α，7α，12bβ）]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-（巯基甲基）-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸二苯甲酯

[4S-（4α，7α，12bβ）]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-[（苯甲酰硫基）甲基]-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸甲酯