[发明专利]制备3－挂亚甲基头孢烷衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种新的制备3-挂亚甲基头孢烷衍生物和3-挂卤代亚甲基头孢烷衍生物的方法。

在半合成制备各种治疗上用的抗菌素中，这些3-挂亚甲基头孢烷化合物(后文也称作3-亚甲基头孢烷化合物)是重要的中间体。例如，可将3-亚甲基头孢烷亚砜类(也称作3-亚甲基-1-氧代头孢烷化合物)转变为7-ADCA及其衍生物、7-ACA和其他的3-酰氧基甲基头孢菌素、3-杂芳硫代甲基头孢菌素。这些化合物中，一些可直接用于药物制剂，但其中的另一些还必须进一步转换后方可用于治疗。

目前已有几种制备3-亚甲基头孢烷化合物的途径，但这些生产方法几乎完全局限于制备3-亚甲基头孢烷硫醚。

4354022号美国专利公开了特别是将3-卤甲基头孢-3-烯硫醚与某种金属(锌、锡或铁)和某些铵盐(卤化铵、碳酸铵和醋酸铵)的混合物进行反应来制备3-亚甲基头孢烷硫醚的方法。在所说的3-卤甲基头孢-3-烯化合物中，此参考文献中仅仅例举了氯代甲基化合物。

对于7-氨基-3-亚甲基头孢烷-4-羧酸的制备方法在药物化学通报(36卷，第2期，528-591页，1988年)中作了披露，其具体方法是于酸性的含水介质或无水的中性介质中，将相应的3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基头孢-3-烯化合物用锌还原。

制备3-亚甲基头孢硫醚的其他已知方法包括将3-乙酰氧甲基头孢烯硫醚，3-硫代甲基头孢烯硫醚和3-氨甲酰基氧基(Carbomoyloxy)头孢烯硫醚进行转换。

在合成通讯(16卷，第6期，649-652页，1986年)中公开了3-亚甲基-1-氧代头孢烷化合物的制备方法，该方法是用经活化的锌粉和氯化铵还原相应的3-乙酰氧甲基头孢烯化合物。

本发明则提供的是高纯度、高产率制备3-亚甲基头孢烷化合物和3-卤代亚甲基头孢化合物的一种新方法。

出乎意料地发现3-亚甲基头孢烷化合物可方便地用相应的3-磷鎓甲基头孢-3-烯化合物来制备。因此，制备式1的3-亚甲基或3-卤代亚甲基头孢烷衍生物的方法构成了本发明的一个方面，其中：

A是氨基或保护了的氨基，

B是羧基或保护了的羧基，或其盐，

X是氢或卤素，

n＝0，1或2，本发明包括将式2的3-磷鎓基甲基头孢-3-烯衍生物转变为式1化合物，其中：

A，B，X和n的定义同上，

Y是卤素，

Z是Y或氢，

R₁、R₂和R₃代表相同的或不同的烷基，芳基或芳烷基。

用于本申请的适宜的“保护了的氨基”包括用合适的保护基取代了的氨基，这些保护基通常用于头孢菌和青霉素化学中作为7位和6位保护基，依次是，酰氧基、苯(低级)烷基氨基、(环)烷基氨基、(环)亚烷基氨基等。

适宜的酰氨基有：脂族的、芳族的和杂环酰氨基，所说的酰基有如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、甲氧碳酰基、乙氧碳酰基、叔丁氧碳酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯氧基碳酰基等。这些基团和US4354022中所述的基团基本上是相同的，在此将其列为参考文献。在头孢菌素和青霉素化学领域内的熟练技术人员所知道的其他的基团均包括在本发明的范围之内。

用于本发明的适宜的“保护了的羧基”包括用适宜的保护基取代的羧基，所说的适宜的保护基一般用于头孢菌素和青霉素化学，分别在其4位和3位作羧基的保护基。

这类保护了的羧基的适宜的例子有酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，尤其是叔丁酯、任意取代的苄酯，如4-硝基苄酯和二苯甲酯等。参见上面所引的US4354022。

式1化合物的适宜的“盐类”和制备这些化合物的起始化合物(和中间体)包括一般的无毒盐，它们列在上面所述的US4354022中。

3-亚甲基头孢衍生物，尤其是3-亚甲基-1-氧代头孢(最优选的)和3-亚甲基-1，1-二氧代头孢化合物是可用本发明方法制备的优选的式1化合物。

可用下述方法来适宜地进行此反应，即于式2的磷鎓盐中加入预先制备的其PH调到7以上的无机盐在水中的悬浮液或溶液。

适宜的无机盐有：锡盐，如卤化亚锡或卤化锡；亚锡酸盐，如亚锡酸钠；钠、钾、铝、硼、磷、锌和碲盐，尤其是卤化物；和其混合物。其中氯(和溴)化亚锡及亚锡酸盐是优选的盐，而氯化亚锡则是其最优选的。