[发明专利]制备二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的方法

说明书

本发明是关于二乙基二硫代氨基甲酸的新衍生物（即二乙基二硫代氨基甲酸胆碱）的制备方法和它的治疗用途。

根据本发明，新化合物二乙基二硫代氨基甲酸胆碱具有经验分子式C₁₀H₂₄N₂OS₂及下面的结构：

分子量为252.40。

这种新的胆碱盐呈无色或浅黄色结晶，熔点为96～97℃，易溶于水，乙醇和甘醇，难溶于有机溶剂。

二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的结晶易吸湿，必须贮存在低温密闭容器中。

该产物的元素分析结果如下：

理论值    实验值    平均

碳    48.85%    48.18-48.47    48.33%

氢    9.64%    9.37-9.54    9.45%

氮    11.12%    11.59-11.51    11.55%

硫    22.55%    24.94-24.75    24.85%

氧    6.35%

红外、紫外、核磁和质谱清楚表明了本发明新化合物分子的特征键。

二乙基二硫代氨基甲酸胆碱可由乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物和氯化胆碱来合成。

反应如下：

合成按下列步骤进行。

在两个爱伦美氏烧瓶或两个适宜大小的烧瓶中分别溶解：

一将溶于100ml无水乙醇中的56g（0.40mole）氯化胆碱用热盘或水浴加热并搅拌混合物以加速溶解。

一将二乙基二硫代氨基甲酸钠三水化物90g（0.40mole）溶于100ml无水乙醇中。

当两份溶液澄清时，在剧烈搅拌下将胆碱的醇溶液缓慢倾入钠盐溶液中，由于反应剧烈放热，用冷水浴在外面冷却。

大约加进三分之一胆碱时，出现大量沉淀，在剧烈搅拌下继续加胆碱的醇溶液。

将胆碱加到钠盐过程大约需要15分钟。继续搅拌30分钟。然后混合物冷却过夜。盛有反应混合物的容器封闭保存。

第二天，氯化钠过滤除去，并用50ml无水醇洗涤两次。

大约可得到23g氯化钠。

乙醇母液（含溶在乙醇中的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱）通过在水浴上，用水泵真空浓缩除去多余的乙醇。

然后将非常粘的残余物迅速倾入到烧瓶或由玻璃或瓷制的研钵中。在含五氧化二磷作干燥剂的干燥器中高真空干燥。

获得的产物呈块状，该块状产物可还原成呈无色或非常浅黄色的精细结晶或微晶粉末。

二乙基二硫代氨基甲酸胆碱产量大约是100g。

由于其吸湿性，所得的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱必须保存在密闭容器中。

根据本发明，新的胆碱盐表明有治疗性能，并对它的毒性做了非常全面的研究。

毒理研究是用瑞士小白鼠进行的。

在这种动物身上可以研究二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的急性毒性、慢性毒性、其对多产性、致畸性和以年龄和寿命为函数的生育力的影响及其对免疫反应的作用。

这些实验的所有动物是随机取的，并根据性别分开，30只为一组，妊娠期雌鼠单独在一笼中。这些动物用适宜的完整饲料给食，它们可任意食用以避免实验期间的任何缺乏。它们饮自来水，水中加入或不加入待测试的化合物，即二乙基二硫代氨基甲酸胆碱。

使用的完整饲料含有谷物，植物蛋白，动物蛋白，无机盐和维生素。

通过腹膜内或皮下途径给药的本发明新化合物的急性毒性实验表明其急性毒性是非常低的：

lg/kg以下没有死亡。

LD50位于1.4至1.7g/kg之间。

下面的图表显示了这些结果。

鼠的急性毒性（G/KG）

（腹膜内和皮下途径）

为了估测本发明新化合物的慢性毒性，将新化合物按每天20mg/kg的剂量通过饮用水给4组小鼠（每组30只）口服给药100天。结果表明对动物的健康无有害作用。

检测了本发明化合物对瑞士小白鼠的多产，致畸作用的影响。实验在动物四代以上持续进行，实验表明，服用本发明新化合物的组，就整体而言，比对照组多繁殖15%，死产鼠数目比对照组的一半还少。

结果列于下面表中：

4代内的4个月的瑞士白雌鼠多产性和致畸性实验。

（C组-对照;G组-饮用水中含1%二乙基二硫代氨基甲酸胆碱）

每代确证怀    出生存活    死产鼠    消溶胎

代    孕的鼠数目    鼠的数目    的数目    的数目