[发明专利]含药剂的小珠的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备小珠状新型药物组合物的方法，所制备的这种小珠状药物组合物含有一种或多种药物(如一种ACE抑制剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂或其结合物)和至少5％重量的有机酸(如柠檬酸)。

Ondetti等人在美国专利4,105,776中公开了脯氨酸衍生物它们是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，具有以下通式。其中包括巯甲丙脯酸

Petrillo在美国专利4,168,267中公开了具有下述结构式的氧膦基链烷酰基脯氨酸

式中R₁为低级烷基、苯基或苯基低级烷基；

    R₂为氢，苯基低级烷基或金属离子；

    R₃为氢或低级烷基；

    R₄为氢、低级烷基、苯基低级烷基或金属离子；及

    n为o或1。

Petrillo在美国专利4,337,201中公开了具有下述结构式的氧膦基链烷酰基取代的脯氨酸或其盐，

其中包括福辛普利

Karanewsky等人在美国专利4,432,971中公开了膦酰胺化的取代的氨基酸或亚氨基酸(它们是血管紧张肽转化酶抑制剂)和其盐，它们具有下述结构式：

其中包括1-[N-[羟基(4-苯基丁基)一氧膦基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸二锂盐和1-[N-[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]-L-赖氨酰]L-脯氨酸二锂盐。

Patchett等人在美国专利4,374,829中公开了羧烷基二肽衍生物，据说，它们是血管紧张肽转化酶抑制剂，且具有下述结构式：其中包括依那普利

亦即，N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸。

Karanewsky等人在美国专利4,452,790中公开了膦酸酯化了的取代的氨基酸或亚氨基酸和其盐，它们具有下述结构式：

其中包括SQ29，852

亦即，(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基(4-苯基丁基)-氧膦基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸。

Sawayame等人在美国专利4,248,883中公开了具有下述结构式的1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-脯氨酰氨基酸衍生物及其盐：其中R表示一个氢原子、低级烷基、苯基低级烷基或取代的苯基低级烷基；R₁表示氢原子，R₄CO-，R₅S-或

R₂表示氢原子或低级烷基；

R₃表示氢原子、苯基、低级烷基，或取代的低级烷基(其中的取代基为羟基、苯基低级烷氧基、氨基、胍基、N-硝基胍基、羧基、低级烷氧羰基、苯基低级烷氧羰基、氨甲酰基、巯基、低级烷硫基、苯基、羟苯基、吲哚基或咪唑基)；或者，R₂和R₃与分别和它们相连的氮和碳原子一起形成一个杂环；R₄表示低级烷基、低级烷氧基、苯基、取代的苯基、苯基低级烷基、取代的苯基低级烷基、苯基低级烷氧基、取代的苯基低级烷氧基、苯氧基、或取代的苯氧基；R₅表示低级烷基、苯基、取代的苯基、苯基低级烷基、取代的苯基低级烷基、

或氨基(-羧基)低级烷基；R₆表示氢原子或低级烷基；R₇表示低级烷基、苯基或取代的苯基；X表示氧或硫；并且取代苯基中的取代基为卤原子、低级烷基或低级烷氧基。

Ondetti等人在美国专利4,316,906中公开了下述结构式所示的醚和硫醚巯基酰基脯氨酸：

其中包括佐芬普利

日本公开专利申请公报61-36217公开了缓释ACE抑制剂的配方，其中ACE抑制剂悬浮在一个亲脂的(油或脂肪)基质中该基质中掺有一种或多种下述物质：抗坏血酸，抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和焦亚硫酸氢盐，并掺有增稠剂(如羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素)。亲脂基质与ACE抑制剂的重量比为约3∶1至约12∶1。

Butler等人在美国专利3,365,365中公开了能够用于填充硬壳胶囊的小珠状药物组合物。在一种实施方案中，小珠状药物含有和提供两种分别的和不同的药物剂量，这一点是部分地通过含有玉米醇溶蛋白和松香酸型树脂的肠包衣完成的。在另一种实施方案中，小珠状药物含有一种活性药物，并能使之持续释放，这是通过多层物系列完成的，多层物系列包括粘性阿拉伯胶层，胶层中分散有活性成分；还包括一个紫胶和聚乙二醇4000-20000的可渗透膜，复盖在涂药层上。