[发明专利]生长激素制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及动物如奶牛注射用的多肽物质如牛生长激素（BST）缓释剂。

众所周知，当对奶牛给以BST时，将会提高牛奶的产量而不影响牛奶的成份。在相对地较长的间隙中简单地使用缓释剂以长期保持奶牛血流中高水平的BST是很必要的。

本发明提供了一种可供注射用的多肽物质制剂，如牛生长激素缓释剂，它含有有效浓度的多肽物质分散于含有脂肪酸盐、吸收调节剂和由天然油或合成油组成的可吸收的生物共容基质的载体中。

本发明也提供了一种在动物体内产生持久释放多肽物质的方法，它包括给与动物以有效量的本发明的制剂，优选的是皮下注射的方法。

特别是本发明还进一步提供了一个提高奶牛产奶量的方法，它包括给与母牛的有效量的上述制剂，其中的多肽物质是BST，优选的是皮下注射的方法。

脂肪酸盐是优选含有10～20个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的盐，其阳离子优选自钙、镁、锌和铝。它以硬脂酸盐为好，而最为优选的盐是硬脂酸钙。

吸收调节剂可以是任何能控制活性物质释放到血流中的适宜物质。一组可以优选为调节剂的物质包括多糖，如糊精，和多糖衍生物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素，最为优选的调节剂为糊精和乙基纤维素。

油是选自那些易于以合理的纯净形式得到的油类，它是生理上可接受的并在通常的贮藏条件范围下是稳定的。它可以是天然的或合成的，可以选自例如植物油、矿物油、鱼油和硅油等。优选的油类是植物油，如豆油、花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、海狸油、棕榈油和杏仁油，最优选的是花生油和芝麻油。

脂肪酸盐和吸收调节剂可以任何比率存在，甚至基本上可全部是脂肪酸盐或全部是吸收调节剂。优选的比率为1∶95至95∶1，更优选的脂肪酸盐与吸收调节剂的比率为1∶9至9∶1。最优选的比率是1∶1至3∶1。所有本文提到的比率和百分比均为重量比，除非另外指出。

为了得到具有适宜注射和随之产生分散性质的制剂，油的组分必须至少以一个最小的量存在，这个量取决于所存在的其他组分。油的最适宜浓度在某种程度上将取决于脂肪酸盐和吸收调节剂的选择和它们的相对比率。需要足够的油来保证所得制剂是具有粘度的油状悬浮液的形式，在使用皮下注射器时能很容易地注射到动物体内同时保持皮下注射物质的完善。这样，油一般至少以30%的量存在，优选的量是30%至80%，更优选的是30%至70%。正常的制剂的粘度是2，000至250，000cps，优选的是从10，000至200，000cps，典型的约为110，000cps。

那些专业技术熟练的人应会意识到当仅仅含有上述成份时，一个完全令人满意的制剂的制备还需要加入少量其他成分，如染料，防腐剂，防止注射部位感染的抗菌素、粘度调节剂或稳定剂和抗氧化剂，以延长制剂的适用期。这些成分的量能占到最终制剂的百分之几。这些添加剂是为制剂化学家所熟知的。

此处使用的牛生长激素即BST，包括天然存在的从动物得到的BST和由遗传改良的微生物产生的，也包括已知的在多肽链的末端多余一个或几个氨基酸的改良的生长激素。

本发明还将特别对BST进行进一步的介绍。但是应该理解到本发明同样可以应用于需要给与动物使在其血流中产生持久浓度的任何多肽。这样的多肽具有有益的效应，如对生长、产奶量、健康等。这样的多肽包括例如生长激素释放因子（GRF）、胰岛素等。

BST或其他多肽可以粉末状直接加入，例如它可以在无菌条件下通过空气研磨而制得。不管怎样，它可以很方便地以微颗粒的形式加入，优选的是粒子大小小于500微米，最优选的粒子大小在50-500微米之间。这样的微颗粒可以用熟知的方法制备并可以加入任何合适的兽医上可接受的成粒剂。合适的成粒剂是流动剂和粘合剂，其中可以作为例子列出的如氢化的海狸油、硬脂酸钙、羟丙基纤维素和糊精。