[发明专利]脂肪乳药物载体的制备方法

说明书

本发明涉及一种改良的药物载体，它可改善其中所含的药物从血液中或适用部位向病变组织的移动性。

为改善所含药物从血液中或用药部位向病变组织的移动性的药物载体之研究，至今已进行了多种。例如，有一种使得用磷脂质调制的核糖微粒包含药物而进行利用的方法(Drug Carriers in Biologyand Medicines(1979)，由G.Gregoriadis编辑，Academic Press出版)

但是在上述方法中存在着下列缺陷，①用双层脂质来包含的核糖微粒，存在着很多保存时稳定性方面的问题，②投药至血液中时几乎都被肝脏及脾脏等网状内皮系统(RES)发达的组织所吸收，因而很难分布到其他的细胞和组织中。这可被认为是由于：核糖微粒因磷脂质二分子膜而具有使内外的水层隔开的构造，所以对于种种外力是不稳定的，因凝聚而造成的粒径之增大也已被作为保存时的缺点而为公众所知。

通过几年来的研究，已经有了一种把各种药物溶解于脂肪乳剂而加以应用的技术，所说的脂肪乳剂由大豆油和蛋黄卵磷脂组成，其粒径为0.2μm，长期以来它一直被作为高能输液在临床上用于营养补充(最新医学。40，1806～1813(1980))。该物质具有其内部不含有水层、与核糖微粒相比能极其稳定地保存这样一种特征。

然而，该物质具有迅速地被上述肝脏等的网内皮系统吸收的性质。这种代谢迅速的现象，即使作为高能输液也是可取的，但是作为适合上述目的药物载体却存在着药物往其他组织分配降低的问题，因而，这未必是可取的。

作为解决上述问题点的手段，人们已知的有这样一种技术，即把由纯脂质(含有甾醇。本说明书中也同样)、复合脂质以及载脂蛋白所组成的血清脂蛋白作为药物载体加以应用(特开昭60-163824号公报)。但是，由于该物质是因脂蛋白的生理方面的特异识别能而把药物导入细胞，因而会通过受体迅速地朝组织方面移动，所以从血中的消失就比较快，因此，朝受体活性低的组织方面的移动就未必是充分的，此外，由于脂蛋白作为构成成分是不可缺少的，故还存在着制造成本高这样一种工业技术上的缺点。

通常，投入的药物会根据该药物分子所持的固有性质在生体内作移动分布。然后到达作用部位而发挥药效。此时，药物最好仅在需要发挥药效的部位集中，但一般药物总是分布在全身，因而也会移动到不必要的部位。有时，这就成为副作用的原因。于是就产生了改善药物之体内动态的重要性及必要性。

本发明者鉴于上述各问题对新的药物载体进行了探索，最后，终于成功地完成了本发明，这种新的药物载体为：(1)对药物的药理作用本身不产生影响，(2)药物可能有选择地朝病灶组织内有效地移动，(3)降低了被网状内皮系统的吸收，(4)维持了药物的血中浓度，(5)能减少必要的药物投入量。

本发明的要点为以下各点。

(1)药物载体是由构成核的脂溶性物质以及将其表面覆盖的脂溶性物质这两者构成的脂肪乳剂，而不象核糖微粒那样呈现在内部持有水层的状态。

(2)在药物载体中，药物应以分散、溶解、形成混合微胶粒，或者以与脂质化学结合的状态存在。

(3)粒径应在5nm以上200nm以下的范围内。

以下，将对此进行详细的描述。

本发明的药物载体具有作为稳定的脂肪乳剂的形态。其粒径为5nm以上200nm以下的范围对于避免网状内皮系统的吸收是较为有利的。通过该超微细化，与具有0.2μm左右直径的脂肪乳剂相比较，它能够维持更高的血中浓度。

此外，以100nm以下为更理想。这是因为它容易从血管通透性高的部位漏出至血管外。

血管中存在着各种被称为管孔系统(pore systems，据说存在着直径为9nm以下的小管孔系统与直径为25～70nm的大管孔系统，且也了解到它含有新生血管，在种种病变部位其通透性进一步增强)的部位或其它的细胞间隙，人们已知在以炎症、肿瘤、动脉粥样硬化为主的各种病变部位，血管通透过性增加，在这种部位，本发明的药物载体有很多通过血管选择性地漏出，移动到病变组织内。与此同时，被包含在该药物载体内的药物也移动到病灶内。从而，药物就容易地且选择性地移入病变部位，所以病变部位的药物浓度变高，能使其效果增大。另外，为了适应本发明药物载体，药物是与脂质同时投入的，因而改善了药物的缓释性及药物的淋巴趋向性。本发明的药物载体还具有对于吞噬细胞的被吞噬性。

本发明的特征在于把超微粒子化的脂质用作药物载体。通过该超微粒子化，不但产生了上述效果，还一举解决了抑制被网状内皮系统组织吸收等上述问题。于是就可获得使药物的血中浓度得以持续的效果。