[发明专利]3-取代-4-(苯基阿尼洛)哌啶化合物和衍生物的立体有择制备

说明书

本发明涉及-4-（苯基阿尼洛）（phenyl    anilo）哌啶衍生物的立体有择串联取代和还原反应。最终所得的3，4-顺式化合物是制静脉内止痛药的有用的中间体。

第4，584，803号美国专利揭示了一种制备如下分子式的化合物的方法：

其中R¹是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基、低级烷基苯基;R²是均可被取代的苯基或芳香杂环;R³可以是包括烷基苯基的各种基团。就R¹和NHR²取代基来说，我们希望能得到具有较高药理活性的顺式异构体。

第4，584，803号美国专利所述的制备分子式（Ⅰ）的化合物的方法需要多步合成路线，包括在合成线路的初始阶段制备顺式异构体。此外，所能得到化合物的顺式：反式的比例不大于70∶30。

J·Burke，Jr等人在《J·Med·Chem.》Vol.29.No.6，第1087-1093页（1986）中揭示了制备哌啶衍生物的方法，所述的方法与上述的先前技术的方法具有同样的不足。此外，Burke等人的多步法需要昂贵的初始材料并需要哌啶氮的保护法。

脂肪族亚胺去质子然后烷基化是众所周知的，如由Collum等人在《J·Am.Chem.Soc.》Vol，106.第4865-69（1984）中所述。亚胺的还原本身也是很普通的。

本发明涉及一种制备如下分子式的化合物的方法：

其中R¹是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基，或低级烷基苯基;R²是各自均可被选自低级烷氧基，低级烷基，卤素或它们的组合物的一个或多个基团所取代的苯基或芳香杂环;R³可以是很广泛的各种基团，如选自苯基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的噻唑基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的（4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）低级烷基，和其中苯环上的取代基是选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或它们的组合物的取代的苯基低级烷基。

根据本发明的方法，芳基亚胺前体可以在一个单一反应器中被立体有择地取代，而不需要中间体分离或纯化。并可利用容易获得的初始材料，而又不必需要哌啶氮的特殊保护法。由于在产生最终产品的整个合成路线的早期阶段容易纯化，所以可获得的顺式异构体具有很高选择性（一般为96%）。而不能再循环的反式异构体的产量达到最小。

本申请人业已发现一种有效和经济地制备如下分子式（Ⅰ）的化合物的改进的方法：

其中R¹是低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、低级链烯基或低级烷基苯基;R²是各自均可被选自低级烷氧基、低级烷基、卤素或它们的组合物的一个或多个基团取代的苯基或芳香杂环;R³选自很广范围的基团，包括选自苯基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的噻唑基低级烷基、在4位上可被低级烷基取代的（4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）低级烷基和其中苯环上的取代基是选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或它们的组合物的取代的苯基低级烷基。

上面所述的低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基或低级链烯基意指那些具有7个或少于7个碳原子，且较佳为5个或少于5个碳原子的支链基或无支链基。上述芳香杂环意指具有包括0-3个氮原子和0-2个氧原子或硫原子的5或6个环中原子数的完全不饱和的环。而所述的卤素术语则包括氟⒙取寤虻馊〈?

合适的R¹基团的实例包括甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基和苄基。

合适的R²基团的实例包括苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、吡唑基或噻吩基。

合适的R³基团的实例包括苯基乙基、2-（4-乙基-4-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基和2-（4-甲基噻唑基）乙基。

获得分子式（Ⅰ）的化合物的路线如下：

其中R¹、R²和R³如上所定义，R¹X是能够将R¹基团加成到哌啶环3位上的作用剂，例如，低级烷基碘烷基化剂。