[发明专利]用于治疗和预防卡氏肺囊虫肺炎的戊脒盐的制备方法

说明书

本申请一般地涉及戊脒，尤其是新的戊脒的药物上可接受的盐，含这类盐的药物配方及其作为预防卡氏肺囊虫肺炎的用途。

呈盐酸形式的戊脒首先是由Ewins等人发现的，见美国专利号2，277，861。已发现，戊脒和其他相关的化合物具有杀锥虫的性质。然而，最初获得的戊脒仅仅呈其盐酸盐形式，基本上不溶于水。由于戊脒可产生有益的治疗效果，因此，需要开发戊脒的水溶性盐。授予Newberry等人的美国专利号2，410，796涉及这类水溶性盐，尤其是戊脒的羟乙烷磺酸盐和羟丙烷磺酸盐。前者通称为戊脒羟基乙磺酸盐。

目前以商标名Pentam出售的戊烷脒羟基乙磺酸盐为静脉和肌肉注射剂型，用于治疗由于卡氏肺囊虫引起的肺炎，这种疾病一般称为“PCP”。由于患PCP的病人近来显著增加，戊脒羟基乙磺酸盐的价值惊人地提高。上述疾病患者的增加是后天性免疫缺乏综合症（爱滋病）不断出现的不幸结果。据估计，目前全部爱滋病患者中大约70%病人得了PCP。由于爱滋病患者中PCP发生率较高，因此，戊脒羟基乙磺酸盐不仅可用来治疗PCP，而且可以用于预防尤其是爱滋病患者中PCP发病和复发。

戊脒羟基乙磺酸盐的一个不良副作用是其毒性。经静脉和肌肉途径，使用戊脒治疗病人所引起的一些致命起因于病人所患的严重的低血压、低血糖和心律失常等病。由于戊脒羟基乙磺酸盐具有潜在的毒性，因此，需要有一种戊脒羟基乙磺酸盐的替代物，使之使用上述药物而产生的潜在不良副作用为最小。

现已发现若干种新的戊脒盐。可以认为，这些盐的毒性明显低于戊脒羟基乙磺酸盐的毒性。

尤其令人意想不到的是，本发明的实例是戊脒与乳酸或葡糖酸形成的盐。戊脒的乳酸盐和葡糖酸盐在水中的溶解度极高，大于100mg/ml。此外，由于乳酸和葡糖酸均为人体内天然存在的物质，因此，可以相信，采用这类酸作共轭阴离子，比目前采用的那些非天然存在于人体内的2-羟基磺酸，在生理上更易于接受。因此，惊人的发现在于：戊脒的两种新盐不仅水溶性好，而且可以制备，其中，阴离子天然存在于人体中。

本发明的其他戊脒盐可与乙酸、酒石酸、柠檬酸、磷酸、硼酸、硝酸和硫酸一起形成。这些盐的特点在于它们基本上不溶于水。由于这些盐的水不溶性。使它们可用于有机基质赋形剂或脂质体，其中水不溶性盐与脂质双层的疏水部分合并;而本发明的水溶性盐、戊脒葡糖酸盐和戊脒乳酸盐可按脂质体配方使用，其中葡糖酸盐或乳酸盐因其高水溶性而与脂质囊的亲水性内部成分合并。

通常，本发明还提供了药物配方，它包括在生理上可接受的载体内含上述戊脒盐。本发明还提供了可经静脉或肌肉注射施用的经冻干并可再生形成药物上可接受的配方的戊脒盐。

另外，本发明提供了经吸入法，以喷雾液滴形式使用的上述戊脒盐配方。

如上所述，本发明提供了若干前所未知的戊脒盐。尤其，本发明的盐包括戊脒葡糖酸盐、戊脒乳酸盐、戊脒乙酸盐、戊脒酒石酸盐、戊脒柠檬酸盐、戊脒磷酸盐、戊脒硼酸盐、戊脒硝酸盐和戊脒硫酸盐。

本发明同时提供了水溶的戊脒盐和水不溶的戊脒盐。本说明书中所采用的术语“水溶”意指可以以50mg/ml或大于此值的量溶于水的任何组合物;而本说明书中所采用的术语“水不溶”意指水中溶解度低于20mg/ml的任何组合物。就某些应用而言，水溶性盐可能是理想的，而在其他应用中，水不溶同样是理想的。所以，本发明同时提供了两种盐。

根据上面所述，意想不到地发现戊脒葡糖酸盐和戊脒乳酸盐是水溶的。事实上，它们具有极大的溶解度，超过100mg/ml。由于人体内几乎每一器官以及血液和体内其它流体中均存在少量可形成盐的酸，乳酸和葡糖酸，上述发现就具有特别重要的意义。因此，由葡糖酸或乳酸形成的戊脒盐应与体内流体可相容，从而提高药物的效力，同时降低其毒性。

一般情况下，将游离的戊脒基质同微过量的两当量所需酸在水溶液中反应，可制备本发明的盐。反应完成后，通过加适量有机溶剂，从水溶液中结晶出盐。