[发明专利]抗菌的9-脱氧-9a-烯丙基和炔丙基-9a-氮杂-9a-类红霉素A衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A（9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin    A）的衍生物，尤其涉及-9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物，其药物上可接受的酸加成盐，以及它们作为抗菌剂的用途。

红霉素A是一类大环内酯抗生素，可按美国专利号2，653，899中所描述的发酵法进行制备。人们为了改进红霉素A的生物学和/或药效性质，现已制备出其众多的衍生物。在抗生素纪事，1953-1954，Proc.Symposium    Antibiotics（Washington，D.C.），第500～513页和第514～521中，分别报道了具有一和二羧酸的红霉素A酯。在美国专利号3，417，077中描述了一种作为活性抗菌剂的红霉素A的环状碳酸酯，其是红霉素A和碳酸亚乙酯的反应产物。

1982年5月4日颁布的美国专利4，328，334中，揭示了9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A，但其被命名为11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A。因为所说化合物是红霉素A的扩环衍生物，并且氮（氮杂）为环体系中的附加原子，因此对于本发明化合物中的母环体来说，将合物化命名为9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A较好。

1982年7月1日公告的比利时专利892，357和其在英国的申请2，094，293A（1982年9月15日公告的）都揭示了9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A的N-甲基衍生物，同时美国专利4，526，889揭示了相应的4″-表-9a-甲基异构体。美国专利4，512，982揭示了9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-红霉素A衍生物，其中在4″位的取代基可以为氢或氨基。

1983年5月3日颁布的美国专利4，382，085揭示了4″-表红霉素A，也就是说4″-OH基团为直立构型。这样在红霉素A中的4″-OH为平伏构型。

在第27届抗菌剂和化学治疗学术会议（1987年10月）的文摘中，报道了9-脱氧-9a-炔丙基-9a-氮杂-9a-红霉素A作为HPLC标准用于azithromycin及其类似物的组织分析。

业已知道9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物是抗革兰氏阳性和革兰系阴性菌的有效抗菌剂。该化合物具有下式（Ⅰ）：

式中R为烯丙基或炔丙基。

本发明还包括用作为同样目的的式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的酸加成盐。在所说的盐中包括下面所列举的盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，甘醇酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄酸盐，硬脂酸盐，扁桃酸盐，pamoate，苯甲酸盐，琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐和天冬氨酸盐，但这并非是对本发明酸加成盐的限制。

本发明还进一步包括一种治疗哺乳动物的细菌感染方法，包括将抗 菌有效量的式（Ⅰ）化合物和以剂量形成的用于治疗细菌感染的药物组合物，给药于需治疗的哺乳动物，这里的药物组合物包括抗菌有效量的式（Ⅰ）化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。此处，式（Ⅰ）化合物对抗体外的淋病奈瑟氏菌和嗜血杆菌属，以及体内的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物显示出极大的活性，式（Ⅰ）化合物在哺乳动物中的有效口服活性和意想不到的长的血清半衰期类似于9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-红霉素A，但极其不同于9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A的9a-脱甲基化合物，后者化合物在体内不具有实际口服活性以及较短的血清半衰期。

按下面路线制备其中R如前述定义的式（Ⅰ）化合物：

式中R¹为CH≡C-或CH₂＝CH-，Hal为卤素，其中较好为溴。

上面反应步骤首先包括用烯丙基卤或炔丙基卤，最好为烯丙基溴或炔丙基溴将相应的9-脱氧-9a-氮杂-9a-羟基-9a-类红霉素A，3′-N-氧化物烷基化。实际上该反应于室温下，在一种无水反应惰性溶剂，最好在氯仿中进行。

使用其它溶剂也能获得良好结果，溶剂包括卤代烃，酯，醚或芳香族溶剂。此外，反应温度的降低或升高不改变反应过程，只会分别导致减缓或加速反应过程。

通过加入大量过量的无机碱如碳酸钾、碳酸钠，碳酸钙等可除去烷基化所得的卤化氢付产物，通常过量4倍的碱就能满足。

室温下完成反应需约18-24小时，如前面所提，反应时间是反应温度的函数，因此可由此来调节反应时间。