[发明专利]新的含降血钙素组合物及其制法

说明书

本发明涉及含有降血钙素的新颖药物组合物，以及增加通过粘膜吸收降血钙素的新方法。

降血钙素属可具有药理活性的天然和合成肽类，其含有32个氨基酸并且有调节血清中钙量的功能。

业已众多的降血钙素如包括自然界的人体、鲑和镘鲡的降血钙素和类似于鳗鲡降血钙素的合成类鳗鲡降血钙素（elcatonin）都是商业有售的，并通常用于治疗例如佩吉特氏病，祖德克氏萎缩病和骨质疏松症。

但对于肽类给药来说，已知值得考虑问题是它们在口服用药时，易感于酸和酶诱发的快速降解。由于这个原因，在遇到施用较大分子量的肽类如降血钙素药物时，人们广泛采用肠胃外给药，因为这种给药是唯一显著有效的形式。

人们普遍认为注射对患者既不方便，又令人不愉快，尤其重复对长期用药需定期间隔一定时间的患者更是如此，例如，用降血钙素治疗经绝后的骨质疏松症。因此，人们对肽类的更容易接受的非侵入交替给药途径越来越感兴趣，例如舌下片剂，栓剂，肺内粉剂，鼻内滴剂，喷雾剂，粉剂，凝胶，软膏和植入物[例见EP94157（Takeda），EP173990（Teijin），US4，476，116（Syntex）和GB2，042，888（Teijin）]。

一个值得注意的问题是生物膜如粘膜对许多肽，尤其对那些较大分子量的肽吸收极差，这样常常造成肽的生物有效度非常低。因此进行寻找改进肽类上皮转移吸收方法的研究。一种解决方法是使用辅助剂或吸收增加剂，对具有增加肽吸收性质的化合物要求专利保护已发表许多文献。

例如，曾经提出下列化合物作为吸收增加剂：胆硷酯（EP214898），酰基肉硷（EP215697），醛糖和葡糖胺（日本专利申请号61    126034），抗坏血酸和水杨酸盐（EP37943），α-环糊精（EP0094157），焦谷氨酸酯（EP173990），螯合剂（US4，476，116）以及其它各种化合物（EP183527）。

最近还有人提出用含水聚丙烯酸凝胶硷能改进鼻粘膜对降血钙素，类鳗鲡降血钙素的吸收（Morimoto等，国际药理学杂志37卷，134-136页，1985年）。

曾报导过，甘草成分中的甘草亭酸钠能增加胰岛素的鼻吸收（Mishima等人，J.Pharmacobio-Dyn，10，8-69（1987））。然而，该文作者用实验表明，同样用作胰岛素的吸收增加剂，甘草亭酸钠的作用要比癸酸钠来得差。

有众多关于使用表面活性剂增加对多肽吸收的报导，例如EP115627（Armour），GB2，127，689（Sandoz），US4，548，922（Carey等）和Hirai等，国际药理学杂志，第9卷，165-184页，1981年。

然而，在使用表面活性剂形式的吸收促进剂时，一个值得考虑的问题是它们在给药部位引起发炎和组织损坏。关于鼻内给药，曾有人（Hirai等，Supra）提出能增加吸收的表面活性剂至少部分造成对结构完整的鼻粘膜微扰和紊乱，也就是说表面活性剂引起的发炎和组织损坏同其增加吸收能力直接相关。

当病人长期定时用肽时，这种发炎，组织损坏和患者耐受性差的问题变得非常严重。

从继续探索改进肽吸收方法的高水平来看。事实表明对含肽类的降血钙素的组合物来说需要一种能产生足够肽血含量（即有好的生物有效度）的其它给药途径，而不采用非肠胃途径给药，更重要的是能对长期用药病人有好的耐受性。

业已发现甘草亭酸的衍生物3-（2-O-B-D-glucopyranuronosyl-α-D-glucopyronosiduronic    acid）称作为甘草酸及其盐，不仅具有促进粘膜对降血钙素吸收的极佳性质，而且对长期用药的患者，不会产生其它众多吸收促进剂所引起上面所述的局部毒性问题。

因此本发明首先提供一种增加通过粘膜吸收降血钙素的方法，本方法包括共同给降血钙素和有效量的吸收增加剂，即甘草酸盐。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含降血钙素，有效量的吸收增加剂（即甘草酸盐）和药物上可接受的载体。

本发明组合物不仅具有生理耐受性，其进一步优点还在于甘草酸盐与已知试剂如氯化苯甲烃铵和牛磺胆酸钠相比是更有效的鼻吸收增加剂。

本文所用的甘草酸盐是指甘草酸和其羧酸盐。具体的甘草酸盐为甘草酸铵和硷金属盐，例如甘草酸钠和甘草酸钾，其中优选的盐为甘草酸铵。