[发明专利]稳定性药物的生产方法

说明书

以通式Ⅰ化合物制备有价值的药物。

其中，R表示氢原子，C₁～C₄烷基或苯

R¹表示C₁～C₄烷基或（CH₂）_m-，其中m表示

1，2，3或4，并且A和B是相同的或相异的，表示氢原子或

C₁～C₄烷基;

R²表示氢原子，C₁～C₄烷基或苄基;

R²表示氢原子或C₁～C₄烷基以及

R⁴和R⁵连同所携带的原子一起表示杂环，单环，二环或三环的，氢化或部分氢化的，带有一个氮原子的环系统以及4-15个环碳原子的环系统，如果必要的话，用C₁～C₄烷氧基作单取代或双取代。

这类药物是血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，能被用来克制多种不同起因的高血压症。这类化合物的向精神性（nootrope）作用也曾被描述（参看德国公开文件offenlegungsschrift3610    391，相应于EP-A-0243645文件以及美国专利报告，编号29905）。例如，从EP-A-79022和EP-A-50800文件中得知通式Ⅰ化合物是已知的。此外，这类化合物也可参阅德国公开文件offenlegungsschrift    36    10    391报导的文献有关章节。

具通式Ⅰ的活性物质最好通过口服给药，服用呈固态的剂型，例如片剂，糖衣丸或胶囊是特别适宜的。

被确认在药物制剂中的通式Ⅰ活性物质，例如像2-「N-「（S）-1·乙氧羰基-3-苯丙基-L-丙胺酰」-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环「3.3.0」辛烷-3-羧酸（雷米普利（Ramipril））的稳定性。取决于投入的辅助材料，生产方法以及贮藏时不稳定性的倾向。

在药物制剂中，经缩合反应生成的二氧代哌嗪化合物（化学结构式Ⅱ）被测定为主要的分解产物。因而，雷米普利（Ramipril）的主要分解产

物是具有通式Ⅱa的二氧代哌嗪衍生物。

被发现通过选用合适的辅助材料，对改善稳定性是可以起到作用的，还发现一个主要的分解原因是与生产方法有关连的机械应力，尤其当活性物质雷米普利（Ramipril）与辅助材料成为混合物存在时。

在下面的以表格形式总结出的研究结果中，以Ramipril为例。阐明机械负荷造成的分解诱导影响。下表为2.5mg    Ramipril片剂/机械应力对稳定性的影响。（表见文后）

三种供比较用的制剂的成分是完全相同的，并含有如下辅助材料：甘露糖醇，微晶纤维素，十八烷富马酸钠，差别仅仅在于加工而引起的压榨力（机械应力）。

结果清楚地表明，机械应力是一个主要的分解诱导因素。

进一步发现，贮藏条件影响了通式Ⅰ活性物质的稳定性。在提高温度和湿度时以及通过两种贮藏效应的共同作用后促进了分解。例如，在制剂中所有的所谓效应因素共同起作用时，Ramipril的分解趋势可以如下比较试验中得知。

根据负荷情况，（a）从不加压的活性物质测定其含量;（b）从含有若干辅助材料的，以及承受机械负荷（加压）的Ramipril片，测定其含量。（表见文后）

乳糖单水合物，玉米淀粉，微晶纤维素，淀粉甘醇酸钠，高分散二氧化硅，滑石，硬脂酸镁。

试验结果清楚地指出，在经过选择的实验条件下，未经加压的活性物质显示出良好的稳定性。在增加温度负荷，尤其是湿度负荷之后，加进一般常用的压片辅助材料后加压（机械应力），导致活性物质含量剧烈下降。

通式Ⅰ活性化合物优先的剂型是片剂，由于其剂量标准化具有独特的可能性，并能改善病人对服用药物的依从性。正如上述结果所指出，这些剂型极其不稳定，特别是和下列因素一起发生作用：1.机械应力（压榨力）;2.压片用的辅助材料;3.温度;4.湿度.当在生产须要紧压的剂型时，又机械应力不能被放弃时，可试图通过改变辅助材料，以达到稳定剂型的目的。在Ramipril的实例中，鉴于辅助材料与Ramipril之间的相容性，通过有针对性的选择辅助材料，能促使处方尽可能完善。下列比较表对应力负荷加以说明。（表见文后）