[发明专利]水溶性喜树碱类似物的制备方法

权利要求书

1、式(Ⅰ)所示化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，

其中：

X是羟基、氢、氰基、-CH₂NH₂或甲酰基；

当X是氰基、CH₂NH₂或甲酰基时，R为氢；或当X是氢或羟基时，R是-CHO或-CH₂R¹；

R¹是-O-R²；-S-R²；-N-R²(R³)；氨基甲基或-N⁺-R²(R³)(R⁴)，倘若R¹为-N⁺-R²(R³)(R⁴)，该化合物则可与一个可药用的负离子相结合；

R²、R³和R⁴可相同或不同，且选自H、C_1-6烷基、C_2-6羟烷基、C_1-6二烷基氨基-C_2-6烷基、或3-7元未取代的碳环并且

当R¹是-N-R²(R³)时，R²和R³基团可以和与它们相连的氮原子一起形成选自吗啉基、N-甲基哌嗪基及(4′-哌啶基)哌啶基的杂环基；该方法的特征在于：

(a)将10-羟基喜树碱与甲醛和适宜的伯胺或仲缩合，以得到式(Ⅰ)的所有化合物，但不包括X是氢、氰基或甲酰基，R¹是-N-R²(R³)，且R²和R³相同并都是氢的化合物；或

(b)将10-羟基喜树碱甲酰化以得到9-甲酰基-10羟基喜树碱，然后将其与适宜的胺缩合，再用氰基硼氢化钠还原或催化还原；或

(c)适宜的式(Ⅰ)化合物(其中R¹是-N-R²(R³))用烷基化剂处理，以得到相应的式(Ⅰ)化合物，其中R¹是-N⁺-R²(R³)(R⁴)，R²、R³和R⁴不是氢；或

(d)将9-二甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱或其盐与适宜的醇或硫醇在惰性溶剂中加热，以得到式(Ⅰ)化合物，其中R¹是-O-R²；-S-R²或

(e)使10-羟基喜树碱的三氟甲基磺酸酯在钯-催化条件下发生羰基化反应。

2、权利要求1的制备方法，其中X是羟基，而R是二甲基氨基甲基、N-吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基、（4′-哌啶）N-哌啶基甲基、（2′-羟基乙基）氨基甲基、三甲基铵基甲基、环己基氨基甲基、N-甲基苯胺基甲基、乙氧基甲基、环丙基氨基甲基、N、N-二甲基氨基乙氧基甲基、N、N-二甲基氨基乙硫基甲基、N、N-二甲基氨基乙基氨基甲基、氰基甲基或甲酰基;

或者R是氢而X是氰基、甲酰基或氨基甲基;或者X是氢而R是二甲基氨基甲基或N-吗啉代甲基。

3、权利要求1的制备方法，其中化合物是S-异构体。

4、权利要求1的制备方法，其中化合物是外消旋混合物。

5、权利要求3的制备方法，其中X是羟基而R是二甲基氨基甲基。

6、权利要求5的制备方法，其中化合物是乙酸盐。

7、权利要求5的制备方法，其中化合物是单盐酸盐、二盐酸盐或钠盐。

8、权利要求3所述的方法，其中X是羟基，R是三甲基铵甲基。

9、权利要求3所述的方法，其中X是羟基，R是N-甲基哌嗪基甲基。

10、权利要求3所述的方法，其中X是羟基，R是N-甲基苯氨基甲基。