[发明专利]制备新的1，1-芳基甾类化合物的方法

说明书

本发明涉及新的11-芳基甾类化合物，涉及制备这些化合物的方法，也涉及以这些衍生物作为活性组份的药物制剂。

具体地讲，抗孕酮包括那些对孕酮受体具有亲合力的物质，这些物质不起，或只在很低的程度上起孕酮的作用，具体地讲，孕酮参与了受精卵细胞在子宫壁上的着床过程。若用抗孕酮占据子宫细胞上的受体位置，就可能阻止着床过程，作为其结果，妊娠就能终止在一个很早的阶段。抗孕酮还包括孕酮合成抑制剂。从U.K专利申请GB2175905和PCT专利申请WO87/05908中能得知关于抗孕酮的内容。

但是，当这些抗孕酮用作妊娠终止时，用作治疗子宫内膜异位或治疗与甾类激素有关的癌症如乳腺癌、子宫内膜癌和阴道癌的药物时，除了具备所需要的抗孕酮活性外，这些抗孕酮还具有令人生厌的抗糖皮质激素活性。

现已发现了一组新的化合物，它们具有强抗孕酮活性，但其抗糖皮质激素活性很弱或不存在。

因此，本发明涉及上述甾类化合物，其特征在于具有如下的分子式：

其中

R₁是具有取代基的芳基，X和Y可以分别是H或C_1-4烃基，或合在一起能与氮原子形成3到7员环的C_2-6烃基;

R₂是氢、羟基、酰氧基或烷氧基或是含1-8个碳原子的饱和或不饱和烃基，这个烃基至少具备一个羟基、氧代基、叠氮基、氰基和/或卤素基团;

R₃是羟基、酰氧基、烷氧基或根据需要可被羟基、烷氧基、酰氧基或卤素基团取代的酰氧基;如果R₃是羟基、R₂不是氢或羟基，R₂和R₃可以共同形成一个环系统;

R₄是甲基或乙基;

α-和β-键分别由虚线（…）和楔形线（▲）表示。

举例来说，R₁上的芳基来源于苯、联苯、萘、蒽或菲。其中以苯基为佳。当选用苯基时，它上面的取代基以在间位或对位为佳。

在芳基上的取代基具有分子式

具体地讲，C_1-4烃基X和Y可以是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基和具有侧链的类似物。如果X和Y共同形成一个C_2-6烃基，该烃基可以是饱和的或不饱和的，以含4或5个碳原子为好。X和Y是含1-3碳的饱和烷基较好，若是甲基则更好。

C_1-8烃基R₂至少具备一个羟基、氧代基、叠氮基、氰基和/或卤素基团，具体地讲，它可以是3-羟基-1-丙炔基、3-羟基-1-丙烯基、氯乙炔基、溴乙炔基、3-羟基丙基和甲醚基。酰氧基R₂和R₃最好是来源于含1-18个碳原子的有机羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、环戊基丙酸、苯基丙酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕榈酸、苯甲酸或琥珀酸。

在R₂和R₃的定义中，烷氧基以含1-12个碳原子的未取代的或取代的烷氧基为好，如甲氧基、乙氧基、环戊氧基、苄氧基和四氢吡喃氧基。

根据需要可被羟基、烷氧基、酰氧基或卤素基团取代的酰基R₃最好是来源于含1-18个碳原子的有机羧酸，如以上已提到的那些，适宜的取代酰基的例子是羟基乙醚基、氟乙酰基、氯乙酰基和丙酸基乙酰基。

若R₂和R₃共同代表一个环系统，则以5员或6员杂环系统为好，该环上有一个氧原子成为环的一个部份，并通过该氧原子与这些甾类化合物骨架上的第17位健合。以下列杂环系统为最佳：

标记了＊号的碳原子是这些甾类化合物骨架上第17位碳原子。

如果R₂和₃不共同形成一个环系统，则R₂以含1-4个碳原子且至少被一个羟基或氧代基取代的饱和或不饱和烷基为佳;而R₃以羟基、C_1-6酰氧基或C_1-6烷氧基为佳，更好的是，R₂为含1-4个碳原子且有1或2个羟基的不饱和烷基。

本发明也涉及药物制剂，这些药物含有一种或多种作为活性组份的本发明化合物。这些新化合物与药物辅助物质混合并制成片剂、丸剂、糖衣药丸和其他常见配药形式，以通常的口服、内阴道或非肠道给药等方式施用。可按已知的草本制剂制备方法配药。