[发明专利]非肽的血管紧张肽原酶抑制剂的制备

说明书

本发明涉及用作抗高血压药的新的简单的酰胺类及其衍生物的制备。

分子量约为40，000的蛋白水解酶血管紧张肽原酶是由肾脏产生并被分泌到血液中去的。已知它有在体内裂解天然存在的血浆糖蛋白血管紧张肽原的活性，对于人体的血管紧张肽原，裂解发生在血管紧张肽原N端的亮氨酸（第10）和缬氨酸（第11）氨基酸残基之间的键上：

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-

1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11

Ile-His-Ser-Glu-

12    13    14    15

由上述血管紧张肽原酶的裂解反应生成的循环的N端十肽（血管紧张肽Ⅰ），随后被身体破坏成为称作血管紧张肽Ⅱ的八肽，血管紧张肽Ⅱ已知是一种有效的升压物质，即，它能诱导血压显著增加，并据信因导致血管收缩并从肾上腺释放保钠的激素醛固酮而起作用。这样，血管紧张肽原酶-血管紧张肽原体系就意味着在某些形式的高血压和充血性心力衰竭中成为一个诱发的因素。

为减轻血管紧张肽原酶-血管紧张肽原体系作用的不利影响，一种方法是使用能抑制血管紧张肽原酶引起的血管紧张肽原裂解反应的物质。已知有很多这类物质，包括抗血管紧张肽原酶抗体，抑胃肽和天然存在的磷酯化合物，欧洲专利申请NO.45，665（1982年2月2日发表）公开了一系列抑制心管紧张肽原酶的多肽衍生物，其表达式为：

X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W

其中x可以是氢或-氨基保护基，y可以是不存在的，B是一亲酯的氨基酸残基，Z是一个芳香族氨基酸残基，W可为羟基，除别的以外，A可以是：

并且R¹和R²各自是一个亲酯的或芳香族的侧链，根据这个公开的专利申请提出的定义，不能认为A或Z中的任一个可以是Statine，或B可以是赖氨酸。

欧洲专利申请NO.77028A（1983年4月20日发表）公开了一系列抑制血管紧张肽原酶的、具有非末端的Statine或Stati-ne衍生物残基的多肽化合物，它们这一系列中包括有苯丙氨酸-组氨酸-Statine顺序的化合物。

欧洲专利申请132，304A也公开了作为可抑制血管紧张肽原酶的抗高血压药的含Statine多肽类的应用。欧洲专利申请114，993A公开了含有Cyclo    Statine的多肽，它作为可抑制血管紧张肽原酶的抗高血压药。

用作抗高血压药的简单酰胺血管紧张肽原酶抑制剂，具有如下的结构式：

或其药理上可接受的盐，其中HET为：

或者下式所示基团

其中X是氢，（C₁-C₃）烷基，（C₁-C₃）烷氧基，氟，氯，溴，或氰基;Y是氢，（C₁-C₃）烷基，（C₁-C₃）烷氧基，氟或氯;R₄是氢或（C₁-C₃）烷基，n是0到2的一个整数，R₁是（C₆-C₈）环烷基，或异丙基;R₂是（C₃-C₅）烷基，苯基，丙烯基，二甲基乙烯基，卤代乙烯基，羟基（C₁-C₃）烷基，或氨基（C₁-C₄）烷基，R₃是（C₁-C₆）烷基或吗啉代乙基。

这组化合物中较好的是其中HET是：

R₁是环己基，R₃是甲基。尤其好的是这些化合物：其中x是5-氯代基，Y是氢，R₄是氢，n是0，R₃是异丙基或是-C（Cl）＝CH₂，且其中X和Y是氢，R₄是甲基，n是0及R₂是异丙基

第二组较好的化合物，其中HET是