[发明专利]哌啶基化合物

说明书

本专利是1987年12月17日申请的专利序号134，406的专利中部分继续专利。

本专利涉及新型1，4-二取代的哌啶药物。本专利的另一方面涉及几种疾病的治疗。本专利的再一方面就是用于合成上述药物的新型中间体。

根据本专利，发明了一类结构式如下的新的有治疗价值的化合物;

其中;Y代表H，CO（CH₂）_nCH₃，n为0-3的整数，或者SO₂（CH₂）_nCH₃，其中n为0-3的整数;X代表CO，CHOH，或者C＝N-O-A，其中A为氢或C_1-4的烷基;R或者是卤原子，低级烷基，低烷氧基和氢，或者是两价取代基，代表3，4-亚甲二氧基或3，4-亚乙二氧基;m为1-5的整数;其它们与酸形成的适于制剂的盐。

这些化合物有数个治疗指征。它们是Ⅲ类抗心律失常剂，非麻醉型镇痛剂。它们还是5-羟色胺5HT₂的拮抗剂，因此可用于治疗很多疾病。

在这一用途中：

a）卤素原子指氟、氯或溴原子;

b）低级烷基指含1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和异丁基;

c）低级烷氧基指含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和异丁氧基;

d）羰基是指结构如下所示的取代基：

e）羟甲基指结构如下的取代基：

-CHOH-;

f）肟是指结构如下的取代基：

＝N-O-A

其中A代表H或者1-4个碳的烷基;

g）3，4-亚甲二氧基和3，4-亚乙二氧基是指如下取代基：

-O-（CH₂）_e-O-

其中e为1或2。

术语“与酸形成的适于制剂的盐”是指任何无毒的无机或有机酸与通式Ⅰ代表的碱或其中间体加成所得的化合物。形成合适盐的无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及酸式金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的有机酸包括单羧基、二羧基和三羧基酸。其代表为，例如，乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸、苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，对甲基苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。单或二酸的盐都可形成，这些盐可以以结合水或无水的形式存在。一般说来，这些与酸形成的盐能溶于水和亲水性的有机溶剂，与它们的游离碱形式比较而言，它们往往具有较高的熔点。

通式如Ⅰ的化合物中一些以光学异构体的形式存在。本专利涉及的通式Ⅰ中的化合物包括某一旋光体或旋光体的混合物。光学异构体可以用已知的方法分离并得到。

当通式Ⅰ的化合物中的R为单键取代基时，苯环上可以有三个取代位置。这些取代基可以在指定苯环上2-6位的任何位置。这些取代基可以相同也可不同。当R为两价取代基时（即3，4-亚甲二氧基和3，4-亚乙二氧基），指定的苯环不能再被其它任何取代基取代，而此两价取代基只能在3，4位。NHY代表的氨基可在指定苯环的2或4位。

通式Ⅰ包括的化合物较好的典型代表选于如下化合物：

1）N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，

2）N-〔4-〔羟基〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕-苯基〕-乙酰胺，

3）N-〔4-〔羟基〔1-〔2-苯基乙基）-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕甲磺酰胺，

4）N-〔4-〔〔1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基〕羰基苯基〕-甲磺酰胺，

5）N-〔4-〔〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕甲磺酰胺，

6）N-〔4-〔〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕甲磺酰胺，

7）N-〔4-〔羟基-〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕-乙基〕苯基〕-甲磺酰胺，

8）N-（4-〔羟基-〔1-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，

9）N-〔4-〔〔1-〔2-（3，4-亚甲二氧基苯基）-乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺，