[发明专利]2-噻唑烷酮类衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具有以下通式的2-噻唑烷酮类的衍生物

（其中，A表示氢、卤素、或C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基;n为0或1）及其含有这类化合物的药学组合物。

通式（Ⅰ）的新化合物具有很高的治疗学上的重要性，因为患胃溃疡和十二指肠溃疡的病人的人数从绝对意义和相对意义上来说都在不断地增加。尽管可获得一些抗溃疡的药物，但仅仅是其结构显著地不同于通式（Ⅰ）的化合物的2-（3，4-二甲氧基苯基）-5-甲基-4-噻唑烷酮（KM-1146）的相似效果被描述在噻唑烷的一类物质中〔Arzneim.-Forsch./Drug    Res.36/Ⅱ/8，1236（1986）〕。

在通式（Ⅰ）的化合物中，只有3-（4-硝苯基甲基）-2-噻唑烷酮已在文献中报导，它是2-（4-硝苯基甲基硫）3-（4-硝苯基甲基）-2-溴代噻唑啉鎓的碱水解之产物（J.Chem.soc.（1971，103）。然而，所引用的文献中所给出的熔点（137-138℃）显著地不同于我们用其它方法（见实施例6：即146-148℃）制备的产物。所给出的3-苯甲基-2-噻唑烷酮的结构是推测的，但把3-苯甲基-2-噻唑烷硫酮氧化成3-苯甲基-2-噻唑烷-1，1-二氧化物时并没有得到分离出来的中间体〔J.Org.Chem.25，5103（1961）〕。

根据本发明的一个方面，提供了制备通式（Ⅰ）的新化合物的 方法（其中A表示氢、卤素或C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基;而n为0或1），该方法包括：

a）使通式（Ⅱ）

（其中，A和n为如上所述）的半胱胺衍生物与通式（Ⅲ）

（其中，Y表示卤素、氨基、苯氧基或吡啶氧基）的碳酸衍生物进行反应;或

b）使通式（Ⅳ）

（其中，A和n为如上所述）的化合物经加热分解;或

c）使通式（Ⅴ）

（其中，A和n为如上所述，X表示卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基）的化合物与2-噻唑烷酮进行反应。

本发明方法a）的反应是在溶剂存在下进行的。根据所使用的反应物的反应活性，合适的溶剂为C_1-5醇类;C_3-8酮类、腈类、芳香烃或氯化的烃。一般合适的是使反应在40-130℃的温度下完成，可选择的温度可以是所使用的溶剂之沸点。反应的副产物取决于离去基团的本质。反应中所生成的氯化氢或氨（当Y＝NH₂时）部分地是以气体形式从反应混合物中逸出，而在其他情况下，缩合反应中所产生的苯酚或羟基吡啶必须在对反应混合物进行蒸发之后通过碱萃取或蒸馏来加以除去。反应混合物经这样预处理之后可用蒸馏、柱层析色谱或结晶等方法，从反应混合物分离出产物。

作为本发明中方法b）的起始物质的通式（Ⅳ）的化合物可通过将相应的亚氨基化合物或它的盐进行亚硝基化来制备。如此制备的通式（Ⅳ）的化合物经分离、干燥，并在不加以净化的情况下通过使之在高沸溶剂（例如在C_3-6醇、C_6-10芳烃）中进行回流来使它接受热分解。把溶剂蒸发掉以后，用合适的溶剂研磨该残留物，产物即可经过滤而被分离出来。

本发明方法c）的反应是在溶剂的存在下进行的。C_3-8酮类或含水酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、最好是甲基异丁酮能够在存在有酸接受体的情况下使用，较好的是使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。把无机沉淀物滤去和把溶剂除去之后，就通过蒸馏、结晶或柱层析色谱法对产物进行提纯。用作起始物质的2-噻唑烷酮的制备可从文献中得知[J.Am.Chem.soc.73，5349（1956）;J.Chem.Soc.1952，3094]。

用作起始化合物的通式（Ⅱ）的半胱胺衍生物可通过以金属氢化物复合体对2-芳基噻唑啉衍生物进行还原来制备，所说的2-芳基噻唑啉衍生物又是通过使半胱胺与适当的氧代化合物反应来得到的[Org.Chem.27，4712（1963）]。通过使相应的2-氨基-2-噻唑啉衍生物的烷基化可制得通式（Ⅳ）的2-氨基噻唑烷衍生物（见，例如，Zhurnal    Obsch.Chim，1962，3215）。

根据药理学的研究，3-苯甲基-2-噻唑烷酮类（编码名称：RGH-6148）是通式（Ⅰ）的化合物中的杰出例子。

药理学