[发明专利]新化合物

说明书

本发明的目的是提供对胆碱能的应答具有增强作用的新化合物及其在治疗上可用的盐。

本发明也涉及这些新化合物的制备方法、药理学上的应用及含有这些化合物的药物制剂。

美国专利4，237，311描述了一些具有潜在的抗抑郁活动且较少出现副作用的氨基酸芳烷基酯如丙氨酸对氯苯基叔丁酯，它具有下式所示结构：

上述美国专利中所述的化合物通过阻断中枢神经系统内神经元的5-羟色胺（5-HT）的吸收发挥其作用。Lindberg等人（Lindberg，U.H.et    al.，European    Journal    of    Medicinal    Chemistry    16：495-501，1981）描述了丙氨酸对氯苯基叔丁酯的一些酮类似物。该文中所述的含有末端一级氨基的所有化合物都显示有一定程度的体外抑制神经元的5-HT吸收的效力。此外，从美国专利4，469，707得知，美国专利4，237，311所述的某些化合物（包括丙氨酸对氯苯基叔丁酯）除了作为5-HT吸收的抑制剂外，还对胆碱能的应答具有增强作用。

本发明发现具有通式Ⅰ的新化合物或其可药用的盐具有有价值的药理学性质。

式中，n为0或1;Z为CO或CH（OH）;R¹和R²可相同或不同，相同时为氢、甲基、乙基或丙基，不同时，R¹为氢，R²为甲基、乙基、丙基或异丙基;X和Y代表位于邻、间或对位的氢，卤素、CF₃、CN或具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，条件是，如果X在邻位并且不是氢，则Y不是氢，如果Y在邻位并且不是氢，则X不是氢;R代表直链或支链的饱和或不饱和的含1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、未取代的或有一个环取代基X¹（X¹最好为卤素）的苯基，或R代表氢;该化合物可以以外消旋或光学活性形式存在，如果Z为CH（OH），也可以以非对映体混合物或纯的非对映体存在，但不包括其中R¹和R²为氢、X为对位氯、Y为氢、Z为CO、n为0、R为甲基的外消旋化合物。R¹和/或R²为氢或甲基较好，R¹和R²为氢最好。

当R为烷基时，最好是链中含有1-3个碳原子的饱和直链或支链烷基。

当R为环烷基时，环上最好有5-6个碳原子。

X、Y和X¹最好在间位和/或对位。

卤素X、Y和X¹最好为间位和/或对位的溴、氯或氟，当为单一取代基时最好在对位。对位氟最好。

当X和/或Y为CF₃时，若是单一取代基，特别是R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烷基时，CF₃最好在间位。

当X和/或Y为CN时，若是单一取代基，特别是R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烷基时，CN最好在对位。

当X和/或Y为烷基时，若是单一取代基，特别是R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烷基时，该烷基最好为对位甲基。

本发明特别涉及通式Ⅰa所示的新化合物或其可药用的盐：

式中Z为CO或CH（OH），X为卤素，R为链中含有1-5个碳原子的直链或支链烷基;该化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在，如果Z为CH（OH），也可以以非对映体混合物或纯的非对映体存在，但不包括其中X为氯、Z为CO、R为甲基的外消旋化合物。

在通式Ⅰa所示的化合物中，卤素最好为氯或氟，R最好为乙基或异丙基。

式Ⅰ所示的化合物中最好的是下列化合物：

可为外消旋体和纯的（+）和（-）形式。

式Ⅰ所示的化合物中更好的是下列化合物：

本发明化合物可能是通过调节与各种神经递质受体偶联的离子通道来增强递质应答。这些作用使得有可能利用这些化合物来治疗精神障碍症如精神病、精神分裂症、感情分裂疾病、焦虑、单极性和双极性抑郁症，以及最低记忆损伤（MMI）和阿耳茨海默型老年性痴呆（SDAT）。特别是，某些化合物对中枢胆碱能的应答具有增强作用。这种增强作用可能是由其对离子通道，最可能是钾型离子通道的作用介导的。后两种病症即MMI和SDAT被认为与胆碱能的机能障碍有关。

通式Ⅰ所示的化合物通过下述方法制备：