[发明专利]新颖共聚物及用该共聚物改性的超氧物歧化酶

说明书

本发明涉及新颖共聚物及用该共聚物改性的超氧物歧化酶。

超氧物歧化酶（以下简称SOD）迄今已知为一种广泛出现于有生命机体，例如动物、植物和微生物中的酶，并且这种酶可将对有生命机体有害的过氧化物加以分解。近来，有人试图将分离出的SOD用作消炎剂〔参见Farumashia，17，411（1981）及Current    Therapeutic    Researcn，16，706（1974）〕。

据报导，静脉给药的SOD，其血浆半衰期为4-6分钟。SOD被迅速代谢并排泄到尿中。为延长SOD的血浆半衰期，人们已进行过许多试验，用水溶性聚蔗糖菲科尔，聚乙二醇或清蛋白通过改性将SOD转化成大分子。然而，据报导，在菲科尔或聚乙二醇改性的SOD中，SOD的酶活性显著降低，而清蛋白改性的SOD则具有抗原性。人们知道，旋复花粉改性的SOD具有大为延长的血浆半衰期，但同时它的酶活力同SOD相比，有所下降〔参见JP-A-32826/58〕。

本申请的发明人中有一位原先已发现，将具有苯乙烯马来酸骨架的疏水性有机酸结构通过酸性酰胺键引到SOD分子的表面上，所得到的SOD衍生物能可逆地连到血液中的血清蛋白（主要为清蛋白）上和从其上解离下来。从而可以提高SOD的血浆半衰期和其亲器官性〔第37届蛋白质结构讨论会论文摘要，第61-64页（1986年9月10日发行）;美国专利申请序号049349〕。

上述菲科尔、聚乙二醇、清蛋白及旋复花粉改性的SOD种类，由于上面已提及的原因和/或由于分子体积增大所导致的组织渗透性降低，在其实际使用中均有问题。

迄今所知的各种改性SOD种类均是借助各种高分子物质通过SOD分子内的一些氨基连到SOD上的方法来制造。人类SOD的每个分子含22或24个氨基，而牛类SOD的每个分子含20个氨基。如上面提及的，由于SOD具有许多氨基，这就极难于指明存在于SOD分子之中，并用作SOD改性用的高分子物质键合点的氨基。然而，较好的办法是使医用药物为一种可由单一化学结构来鉴别的化合物。在这些情况下，改性的医用SOD种类最好应当是具有某种化学结构的化合物，在此结构中，改性用高分子物质在SOD分子中的特定点上与SOD键合。

本发明的一个目的是，提供一种能产生新型超氧物歧化酶衍生物的新颖化学改性剂，在所产生的超氧物歧化酶衍生物中，SOD的酶活力基本上保留下来，并且该衍生物较之SOD具有明显延长的血浆半衰期，另外由于单一的化学结构和不过份增加分子体积而且有良好的器官转移能力。

本发明的另一个目的是，提供新型超氧物歧化酶衍生物，在该衍生物中，任何上述化学改性剂均连结到SOD分子中的特定位置上，而且该衍生物分子体积适中并具有比SOD长得多的血浆半衰期，同时SOD的酶活力基本保留下来。

本发明的再一个目的是，提供所述超氧物歧化酶衍生物尤其作为抗炎药。局部缺血伤害保护药及大脑水肿治疗药的药物应用。

本发明还有一个目的是，提供一种包括使用上述超氧物歧化酶衍生物在内的治疗炎症和/或局部缺血疾病的方法。

本发明的上述目的与其它目的，以及其优越性，专业人员可由下述详细说明中清楚看出。

按照本发明，上述诸目的可借助下列办法来实现：

〔1〕提供一种包含聚合物组成单元（a）和（b）的共聚物：

（a）为选自通式

所示基团类中的一个基团，式中R¹、R³及R⁵各自独立为氢原子或甲基，R²为氢、氯或溴的原子，或者是甲基，R⁴为氢原子，含1-6个碳原子的烷基或含3-6个碳原子的环烷基，而R⁶则为甲基或乙基;以及

（b）由通式所示的一个基团，

式中R⁷为氢原子，或者烷基部分含1-4个碳原子的乙二醇单烷基醚或烷基部分各含1-4个碳原子的丙三醇二烷基醚这两类醚当从其中除去羟基而衍生出来的含1-8个碳原子的链烷醇残基;而且该共聚物还包含：

（c）（ⅰ）在内部，由通式

所示的一个基团，式中Q¹¹和Q²¹中的一个为羧基，另一个为通式