[发明专利]制取古罗糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺

说明书

本发明属于一种类肝素药物的制备工艺。

近年来，体外震波碎石症经皮剌穿取石等新技术的开展，正改变着尿石症临床治疗的面目，但残余结石的消除和防止结石复发等仍是临床尿石症治疗所面临的两大难题，也是目前药学、医学界所关心和迫切需要解决的课题。

本发明的目的就是提供一种能消除上述残余结石和防止结石复发的药物，即古罗糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐（以下简称古糖酯）。据本发明人所知，这是一种新物质，它作为尿路结石预防药更是未见报道。它属于一种聚阴离子电解质，是一种类肝素药物。

在本发明中公开一种制取古罗糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺。按此工艺制取上述药物的基本原料褐藻酸钠来源广，该药物无毒，具有抑制尿路结石的能力，是一种防治结石症的良药。

由于上述药物前所未见，故它的制取方法也是首次提出。

制取古罗糖酯的原料是褐藻酸钠。已知褐藻酸分子是β-D-（1→4）连接的甘露吡喃糖醛酸单元和α-L-（1→4）连接的古罗吡喃糖醛酸单元的线型共聚物，即M段和G段。它们是由占主要成分的M-G交替嵌段连接在一起的。因此它是一个直线嵌段化合物。

制取古糖酯的工艺过程如下：

1、制取古罗糖醛酸

取定量食用级褐藻酸钠，加入定量水进行溶胀（溶胀时间为1～3天），而后加入同体积的一定浓度的草酸或盐酸溶液，沸水浴回流6～12小时，进行水解，而后过滤，除去上清液酸水。将过滤所得物用定量水冲稀，加入相当于过滤物重量0.5～1.0%的固体Na₂CO₃，使其转为钠盐而成胶体溶液，再以盐酸调pH至2～3。静沉，取出上清液，再将沉淀物离心分离，离心液与上清液合在一起，另行处理。将离心分出物加酒精进行沉淀，即得古罗糖醛酸。

2、制取古罗糖醛酸丙酯

将上述制得的古罗糖醛酸凉干至含一定量水份，加入到预先盛有定量环氧丙烷的反应罐中，加入定量的NaOH或KOH或乙醇钠作催化剂，在定温（50～80℃）、定压（1.5～3kg/cm²）下作用2～4小时或采用常压（温度为40～55℃）回流法进行酯化反应，即得古罗糖醛酸丙酯。

3、制取古罗糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐

将上述制得的古罗糖醛酸丙酯，用甲醇或乙醇反复洗涤、提纯，而后烘干，于中温下磺化。磺化剂采用氯磺酸，溶剂可用甲酰胺或N，N＝甲基甲酰胺或吡啶等。磺化所得产物即古罗糖醛酸丙酯硫酸酯，再将其纯化，并用NaOH中和，即转化为钠盐，就是古罗糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐，也即古糖酯。

实施例

①取食用级褐藻酸钠100克，加5000毫升蒸馏水溶胀24小时，再加入2N草酸5000毫升，沸水浴回流10小时，过滤，除去酸液。向过滤物加入3000ml蒸馏水，使其溶解，然后再按100克固体1克的比例加入固体Na₂CO₃，使其转为钠盐并成胶体状态，该胶体用4N    HCL调pH使其到pH＝2.85，沉降，沉淀用3000转/分的离心机离心分离，取其离心沉淀物，加乙醇沉淀脱水，并凉干至含水份达40%。即得古罗糖醛酸粗制品。

②用上述含水量40%的100克古罗糖醛酸，加300ml环氧丙烷于高压反应釜中，再加入0.6克NaOH在1.5Kg/cm²的压力下，温度65℃作用2小时，得其丙酯，以甲醇反复洗涤三次后，于60℃烘干，即得古罗糖醛酸丙酯干品。

③取上述烘干的古罗糖醛酸丙酯100克，置于3000ml三口烧瓶中，再加入1000ml甲酰胺，搅拌混均，慢慢滴加300ml氯磺酸，滴加过程中温度不高于5℃，滴加完后，使其升温至65～70℃，反应3小时，冷却，过滤，加药用乙醇沉淀，沉淀物用蒸馏水溶解，再用乙醇沉淀，如此反复三次，再溶解后，用4N    NaOH转化，再用732、717阳、阴离子交换树脂除盐，后用酒精沉淀，即得古罗糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。

本发明中所制取的古糖酯，其原料来源广，便于大量生产，无三废，产量和质量稳定。药理试验证明它能减缓尿石盐晶体的生长速率，防止晶体的聚集，并对尿路粘膜或上皮有保护作用。该产品无毒，无付作用，用18～22克小白兔灌胃进行毒性研究，剂量达5g/kg，受试动物无任何毒性反应。因此它非常适于尿石反复发作的复发性含钙结石病人和经体内外碎石手术后的病人，以消除残余结石和防止结石复发，即本发明提供了一种很好的尿路结石抑制剂。