[发明专利]单乙酰螺旋霉素的制备方法

说明书

本发明属乙酰螺旋霉素的制备方法，特别是关于螺旋霉素的乙酰化方法。

目前国内对乙酰螺旋霉素（其结构式为：

乙酰螺旋霉素Ⅱ：R＝H

乙酰螺旋霉素Ⅲ：R＝CH₃

的生产工艺，是采用吡啶作催化剂，如醋酐，在温度为60℃条件反应24小时，反应液用醋酸丁酯抽提，再用水抽提、经碱析、过滤，于60℃真空干燥，再用80%甲醇醇解，加热回流10小时，蒸去甲醇后用醋酸丁酯溶解，经水提、碱析，得到成品。用该法生产乙酰螺旋霉素，其酰化与醇解时间分别为24小时和10小时，中间步骤繁多，生产周期长，能耗大，操作繁复，劳动保护差，仅做到湿成品而言，需5天时间，收率为71.75%（以500克投料计算），且成品主要含双乙酰螺旋霉素，是双乙酰螺旋霉素和单乙酰螺旋霉素的混合物。

在日本专利JP85-28984中公开了一种生产乙酰螺旋霉素Ⅰ的方法，也采用吡啶作催化剂，将螺旋霉素Ⅰ酰化成2′-氧-乙酰螺旋霉素Ⅰ（化合物1），再将化合物1经过两步反应得到2′，4″-二氧-乙酰螺旋霉素Ⅰ，3，18-（氧-t-丁基二甲基甲硅烷基）-缩醛（化合物3）;然后用N，N-二甲氨基吡啶作催化剂，将化合物3溶于氯仿，在氮气流下加三乙胺，加热回流45小时，得到在化合物3和3″位乙酰化的衍生物-化合物4，然后脱缩醛，用20%甲醇进行醇解，室温放置三日，再经酯提和水提得到成品，3″，4″-二氧-乙酰螺旋霉素Ⅰ（化合物6）收率80.6%。

上述日本专利技术，采用N，N-二甲氨基吡啶作催化剂得到螺旋霉素3″位乙酰化衍生物，与本发明的目的物不同，并且需先生成缩醛保护，所用催化剂量较大，约为原料10%;同时，反应时间长达百小时，反应条件复杂，设备要求要，操作繁复，醇解反应时间也很长，能耗大。

本发明的目的是提供一种简化操作程序，缩短反应时间，减少催化剂用量，提高收率，降低成本，且产物为体内活性大的乙酰螺旋霉素的生产方法。

本发明的目的可以通过以下技术手段来实现。

将螺旋霉素用0.1～1.0%的N，N-二甲氨基吡啶作催化剂，加醋酐，加热反应2～10小时，反应液在碱性条件下，加冰块，用酯抽提，抽提液经无水硫酸钠脱水，在小于-400毫米汞柱压力下减压浓缩，再用80%甲醇加热回流10小时，反应液再经小于-400毫米汞柱减压，蒸除甲醇，用酯溶解，在酸性条件下，加水抽提，水提液加碱析出，pH＝8～10，在50℃条件下，保温10分钟，混悬液作固液分离，干燥。

本发明将通过以下实施例作进一步说明。

取500克螺旋霉素粉剂，加1000毫升醋酐，再加3克N，N-二甲氨基吡啶，在60℃加热反应4～8小时，反应液加冰块，用液碱调pH＝8～10，然后用2500毫升醋酸乙酯抽提，抽提液用250克无水硫酸钠脱水后减压浓缩，（压力小于-400毫米汞柱），再加80%甲醇1300毫升，加热回流10小时后减压蒸去甲醇（压力小于-400毫米汞柱），再用醋酸乙酯溶解，溶解液用盐酸调pH＝3～5，加水抽提，水提液加碱调pH＝8～10，在50℃加热10分钟，再将混悬液作固液分离，固体经干燥得成品，平均收率96.6%。

经高压液相测定，成品主要为4″-氧-乙酰螺旋霉素，同时经效价测定、薄层扫描分析，其酰基含量等方面均达到规定标准。

采用本发明方法制取乙酰螺旋霉素，不仅缩短反应时间，而且减少反应步骤，在酰化后勿需水提，同时催化剂用量仅需千分之几，收率提高，产物为体内活性大、血浓度高、毒副作用小的单乙酰螺旋霉素。采用本发明方法生产乙酰螺旋霉素，生产周期可缩短约2～3倍，劳动强度降低，并有利于劳动保护和三废处理。