[发明专利]3-氧代丁酸叔丁酯类的生产方法及其用途

说明书

本发明是关于可用作合成中间体、尤其是用作合成头孢菌素化合物的中间体的3-氧代丁酸叔丁酯的一种先进的工业生产方法，而且还关于使用3-氧代丁酸叔丁酯作为中间体来生产头孢菌素化合物的一种先进的工业方法。

3-氧代丁酸叔丁酯是各种工业领域，例如农用化学品、药品、着色剂等中合成用的重要中间体。

例如，在“化学综述”〔“Chemical    Reviews”86，PP.248-249〔1986〕〕、“有机合成汇编”（（“Orsanic    Synthesis    Collecfive”5，PP155-157（1962）〕等中描述了这种作为合成中间体的用途。而且，在制药工业中，3-氧代丁酸叔丁酯可用作生产以cefmenoxime为代表的氨基噻唑头孢菌素类的一种重要的合成中间体。几种氨基噻唑已经作为灭菌剂投放市场，所述灭菌剂具有明显广泛的灭菌范围，而且已经广泛地用于临床。“Angewandte    Chemie：国际英文版”〔24，PP180～202〔1988〕〕、“灭菌剂杂志”〔38，PP.1738～1751〔1985〕〕等中描述了其化学结构式、药理活性以及生产方法。在这些生产氨基噻唑头孢菌素的方法中，正是使用了3-氧代丁酸叔丁酯作为氨基噻唑基团的合成中间体。例如在“灭菌剂杂志”〔38，PP.1738～1751〔1985〕〕、美国专利4107380、4191673等中描述了用3-氧代丁酸叔丁酯作为合成中间体生产氨基噻唑头孢菌素类的方法。

同时，3-氧代丁酸叔丁酯传统地采用了包括使叔丁醇在醋酸钠存在的情况下与双烯酮反应的方法来制备〔“有机合成”42    PP28～29，〔1962〕〕。

然而，在3-氧代丁酸叔丁酯的传统生产方法中存在着下列缺点：

〔1〕该反应必须在相当高的温度〔110～115℃〕下进行〔造成了反应混合物的强烈着色，生成了副产物脱氢乙酸，在大多数情况下，该产物送到后续反应工序之前还必须精制，例如蒸馏〕，

〔2〕产率并不一定高。

因此，不能认为传统的方法是工业上的先进方法。

本发明人对于生产3-氧代丁酸叔丁酯的工业先进方法进行了种种研究，结果发现：在不必从外部加热或冷却的温和条件下，通过在4-〔叔氨基〕吡啶存在的情况下使叔丁醇与双烯酮反应，可以出乎意料地获得高纯度和高产率的3-氧代丁酸叔丁酯，而且这样获得的3-氧代丁酸叔丁酯的反应混合物可以不进行纯化就作为后续工艺的原料。本发明就是基于这些发现而完成的。

换句话说，本发明是关于一种生产3-氧代丁酸叔丁酯的方法，其特征在于：在存在4-〔叔氨基〕吡啶的情况下，使叔丁醇与双烯酮反应。

对于4-〔叔氨基〕吡啶来说，可以使用具有4位取代的叔氨基的吡啶。对于这种吡啶，除了其它化合物之外，可以使用如下结构式代表的化合物：

其中Q¹和Q²分别代表烷基，或它们与相邻氮原子结合成环氨基。在式〔1〕中，对于Q¹或Q²所表示的烷基，可使用具有1～6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。而对于Q¹和Q²共同与相邻氮原子结合所表示的环氨基，可以使用如哌啶子基，4-甲基哌啶子基或吡咯烷基。吡啶类〔Ⅰ〕的具体例子包括4-〔二甲氨基〕吡啶、4-〔二乙氨基〕吡啶、4-〔二正丙氨基〕吡啶、4-〔二异丙氨基〕吡啶，4-〔N-甲基-N-乙氨基〕吡啶，4-〔N-乙基-N-正丙氨基〕吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-〔4-甲基吡咯烷基〕吡啶，4-哌啶子基吡啶等。这一反应完成后，这些4-〔叔氨基〕吡啶类可被回收，而且可重复使用。优选的4-〔叔氨基〕吡啶的例子包括4-〔二-C_1-3烷氨基〕吡啶，例如4-〔二甲氨基〕吡啶。4-〔叔氨基〕吡啶可以以催化量加速该反应，所述催化剂量通常为0.001～1摩尔〔以1摩尔叔丁醇为基准〕，最好为0.001～0.02摩尔。