[发明专利]具有抗球虫和促生长作用的酸性聚环醚抗菌素的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的酸性聚环醚抗菌素，其结构为：

其中Me为甲基，其绝对立体化学如上所示;还涉及该化合物的药用阳离子盐;含该抗菌素的家禽，牛或猪的营养饲料组合物及用于治疗或预防猪痢疾的家禽用抗球虫剂或用作牛或猪的助长剂;还涉及制备该抗菌素的发酵方法和在上述发酵方法中产生该抗菌素的微生物Actionmadura    sp。

化合物（Ⅰ）是酸性聚环醚类抗菌素的一个新成员。这类抗菌素包括人们十分熟悉的化合物如莫能菌素（The    Merck    Index10th    Ed.，Merk    and    Co.，Inc.，Rahway，N.J.1983，monograph    no.6100），尼日利亚菌素（Loc.cit.，monograph    no.6390），甲基盐霉素（Loc.cit、，monograph    no.6271），拉沙里菌素（Loc.cit、，monograph    no.5204）和盐霉素（Loc.cit、，monograph    no.8193）。Westley对此课题已有综述：“聚醚抗菌素”，Adv.Appl.Microbio.，vol.22，pp.177～223（1977）。在结构上与本发明的化合物密切相关的是利迪霉素，分别由Hamill等在美国专利4，528，822中和KusaKabe等在欧洲专利申请书158，179中公开，也可参见Tetrahedron    Letters，vol.28，pp.3357～3360（1987）和J.Antibiotics，vol40，pp.237～237（1987）。利迪霉素的四氢呋喃β-环上有α-氢，而本发明化合物是α-甲基。这些化合物一般用作球虫抑制剂，饲料添加助长剂和（或）抗猪痢疾剂。

当Actinomadura    sp.CCTCC89009在有氧环境的液体培养基中发酵时，产生一种新的酸性聚环醚抗菌素，其结构如式（Ⅰ）所示。

本发明涉及上述式（Ⅰ）的化合物，包括其药用阳离子盐，及其制备方法。该制备方法包括在含可吸收碳和氮源的液体营养培养基中，使上述的Actionmadura    sp.CCTCC89009发酵，直到生成要求量的上述式（Ⅰ）化合物，最好于有氧环境中进行发酵。在治疗或预防猪痢疾中，就用作抗球虫剂和/或助长剂而言，并不需要将化合物（Ⅰ）从发酵液中分离出来制成基本纯净的化合物，而只需用粗产品即可，可用混有菌丝体（过滤发酵液所得）的沉淀物，也可用通过喷雾干燥或冰冻干燥整个发酵液而得到的固体。

所说的药用阳离子盐包括（但并不局限于）如下盐类：钠盐，钾盐，钙盐，铵盐，N，N′-二苄基乙二胺的盐，N-甲基葡酰胺（甲基葡铵）的盐和二乙醇胺的盐。最好的阳离子盐是钾和钠盐。

本发明也涉及营养饲料组合物，牛或猪的营养饲料组合物，该组合物包括有效量的式（Ⅰ）化合物以促进生长和/或改善上述牛或猪饲料的利用率;涉及其它家禽的营养饲料组合物，其中含有效量的式（Ⅰ）化合物，用以控制所述家禽的球虫感染。

本发明还涉及一种促进生长和/或增加猪或牛饲料利用率的方法，该法包括给予上述猪或牛能促进生长或促进饲料利用率的一定量的式（Ⅰ）化合物，最好以营养饲料组合物的形式给予;一种预防或治疗猪痢疾的方法，该法包括给予猪有效量的式（Ⅰ）化合物，预防或治疗上述猪痢疾;和一种控制家禽球虫感染的方法，该法包括给予所述家禽抗球虫有效量的式（Ⅰ）化合物，特别是以营养饲料的形式给予。

最后，本发明涉及Actinomadura    sp.CCTCC89009 的生物学纯培养方法，所说的培养方法是在含可吸收碳和氮源的液体营养培养基中发酵时，能产生要求量的式（Ⅰ）化合物的培养方法，包括上述冰冻干燥型培养方法。