[发明专利]制备抗病毒用四氢咪唑并苯并二氮杂酮类化合物的方法

说明书

在文献Eur.J.Med.Chem.1978，13，53—59中描述了三种四氢咪唑〔4，5，1—jk〕〔1，4〕苯并二氮杂_类化合物，它们没有任何有用的药理学活性。本发明的化合物与之区别在于本发明化合物中的咪唑部分为氧所取代，并且所述化合物显示有重要的抗病毒活性。

本发明涉及式(I)所示的四氢咪唑〔1，4〕苯并二氮杂_—2—酮类化合物及其可药用的酸加成盐和其立体异构形式。式中，R¹为氢、C_1～8烷基、C_3～6烯基、C_3～6炔基、C_1～6烷羰

    基，C_3-6环烷基或被芳基、羟基、氰基或C_3～6环烷基取

    代的C_1～6烷基；

  R²为氢C_1～6烷基或C_3～6烯基；

  R³为氢、C_1～6烷基；

  R⁴为氢，被羟基、氰基、羟基羰基或C_1-6烷氧羰基任意取

    代的C_1-6烷基，C_1-6烷羰基，C_3-6烯基，C_3-6环烷基，

    C_5-6环烯基；

  R⁵为氢、C_1-6烷基或卤素，

芳基为最多被3个取代基任意取代的苯基，其中所述的取代基独立地选自C_1～6烷基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基。

R⁴为氢的式(I)化合物可以两种互变异构形式存在，虽然上式中没有明确地表示出所述的互变异构形式，但打算把它们也包括在本发明的范围内。

在上述定义中，术语卤素是氟、氯、溴和碘的通称；C_1～6烷基是指含有1～6个碳原子的直链和支链的饱和烃基诸如甲基、乙基、丙基、1—甲基乙基、丁基、1—甲基丙基、2—甲基丙基、1，1—二甲基乙基戊基、己基等；C_1～8烷基指C_1～6烷基和其含有7个和8个碳原子的高级同系物；C_3～6烯基指含有一个双键和3～6个碳原子的直链和支链烃基诸如2—丙烯基、2—丁烯基、3—丁烯基、2—甲基—2—丙烯基、戊烯基、己烯基等；C_3～6炔基指含有一个叁键和3～6个碳原子的直链和支链烃基诸如2—丙炔基、2—丁炔基、3—丁炔基、戊炔基、己炔基等；C_3～6环烷基指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C_5～6环烯基指环戊烯基和环己烯基。

根据各种取代基的性质，式(I)化合物可以有几个不对称碳原子。除非另有说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体异构体的混合物，所述的混合物包括基本分子结构表示的所有非对映异构体和对映体。每个手性中心的绝对构型可用立体化学符号R和S表示，这种R和S表示法对应于Pure Appl.Chem.1976，45，11—30中所述的规则。很明显，式(I)化合物的立体异构形式包括本发明的范围内。

式(I)化合物的纯立体异构体可用技术上已知的方法获得。非对映体可通过物理分离方法诸如选择结晶法和层析技术(如逆流分配法、液相层析法等)分离；而对映体可通过与旋光活性的酸形成的非对映体盐的选择结晶而彼此分离。如果反应立体专一地进行，那么纯的立体异构体也可由其相应的合适的起始原料的立体异构体衍生得到。

式(I)化合物具有碱性，所以可用合适的酸处理把它们转化成具有治疗活性的无毒酸加成盐，所述酸的例子有无机盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、2—羟丙酸、2—氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)—2—丁烯二酸、(E)—2—丁烯二酸、2—羟基丁二酸、2，3—二羟基丁二酸、2—羟基—1，2，3—丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4—甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2—羟基苯甲酸、4—氨基—2—羟基苯甲酸等。相反，用碱处理可把盐转化成游离碱。术语可药用酸加成盐也包括式(I)化合物可能形成的溶剂化物，并且该溶剂化物包括在本发明范围内。这种溶剂化物的例子有水合物、醇合物等。

较好的式(I)化合物为，其中