[发明专利]α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的分离方法

说明书

本发明涉及以α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的无机酸盐形式或有机磺酸盐的形式，在一种有机羧酸中或含有该有机羧酸的一种有机溶剂中，将粗品α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯中与之共存的杂质分离开来的方法。

α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(后文中简称为α-APM)是一种以二肽为基础的甜味剂并为人所熟知。它具有优质的甜味，并且其甜度约为蔗糖的200倍。作为食品甜味剂，对α-APM的需求现已相当广泛。

α-APM是一种二肽化合物，它是由L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯所构成。关于α-APM的制备，现已披露了各种不同方法。这些方法多数是化学过程，一般是应用带有一个被护氨基的α-L-天冬氨酸酐作起始物质。

例如，已知可将带一个被护氨基的L-天冬氨酸酐在适当的溶剂中与L-苯丙氨酸甲酯进行缩合反应，然后用适当方法将该保护基断开，得到α-APM(USP 3786039)。在USP 3933781中披露了使用除L-苯丙氨酸甲酯之外的物质制备α-APM的方法。在该方法中，将N-甲酰-L-天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸在乙酸中进行缩合反应，然后在卤化氢存在下进行去甲酰化反应。将所得的中间产物用水、醇和卤化氢处理，进行酯化。然后以氢卤酸盐的形式离析出α-APM。

USP 4173562描述了另一种方法。将N-甲酰-L-天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸进行缩合，然后同时进行去甲酰化和酯化，制备成α-APM。

USP 3962207也提出了一种方法，该方法是使用L-天冬氨酸酐的一种无机酸盐。将该无机酸盐于含有强酸、水和甲醇的混合溶剂中与L-苯丙氨酸甲酯进行反应。将α-APM以其强酸盐的形式从该混合溶剂中离析出来。

但是，在上述每一种方法中，除去生成需要的α-APM之外，不可避免地要生成副产物β-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(后文中简称为β-APM)。β-APM没有甜味，并且显现一些苦味。所以受到β-APM污染后，使α-APM的商品价值下降。

当把N-酰基特别是N-甲酰基作为保护基时，通常是将该基团与一种强酸接触而除掉该保护基。

但在这些条件下，α-APM的甲酯基容易发生部分水解。在甲醇存在下，生成α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸-β-甲酯和/或α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸二甲酯副产物，因此要选择性地单独得到所需的α-APM是困难的。

另方面，当把苄氧基羰基作为该保护基时，通过催化还原而很容易除掉该保护基，从而可消除甲酯发生水解的问题。因此，已知能够以高选择性除掉该保护基。Japanese Patent Publication 25537/1982和25538/1982披露了一种方法，是将苄氧羰基天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸甲酯反应，将所得N-苄氧羰基-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(后文简称为Z-APM)在一种无机酸水溶液存在下进行氢化，将所得反应混合物中和，得到α-APM。但是，因为此方法也使用了该无机酸水溶液来除掉保护基，故而也生成β-APM副产物。所以，α-APM的甲酯基也象除掉N-甲酰基的情况一样，容易发生水解。在该专利刊物中也描述了在乙酸中的催化还原方法。在催化还原反应完成后，在蒸馏脱除乙酸的步骤中形成二酮哌嗪衍生物，使α-APM的收率下降。这些二酮哌嗪衍生物也没有甜味，受到它们污染对于α-APM的商品价值也是不利的。

此外，已知的常规分离方法是将α-和β-APM的混合物在水相介质中与β-二羟基苯甲酸接触。在此方法中，α-APM形成一种微溶性加合物，并且与杂质β-APM分开(Japanese Patent Publication 6305/1974)。

虽然此方法可以将-APM与含量很大的杂质分开，所需用的β-二羟基苯甲酸量与α-和β-APM的量差不多。在此方法中，α-APM的加合物是从稀的水溶液中离析出来，应用有机溶剂和类似试剂来回收β-二羟基苯甲酸，所得的水溶液进一步减压浓缩。然后将已离析的α-APM从水中重结晶。因此，分离程序很复杂，高价值的α-APM的回收率不高，所以这方法的经济效果不理想。

USP 3798207披露了一种方法，该法是将α-APM与水介质中的卤化氢接触，形成只有微溶性的α-APM的氢卤酸盐，从而将共同存在的杂质β-APM分离。此方法可达到α-和β-APM的良好分离效果，但是，由于使用了稀的卤化氢水溶液，α-APM的甲酯基趋向于发生水解。使用过量的卤化氢可以促使α-APM与杂质的分离效果更好。另方面，此方法的缺点是α-APM氢卤酸盐的回收率不高。