[发明专利](环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法

说明书

本发明涉及到（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）、它的低级烷基酯或其医药用的盐。这些化合物具有抑制骨吸收、抗炎、抗风湿的作用。本发明还涉及以此化合物作活性成份的医药品。

（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）的许多衍生物是已知的。日本专利公告No37，829/79公开了一类化合物，它们含有一个未取代的环戊基或环己基基团。日本专利公开No12，319/80相应地公开了一种化合物，该化合物含有一个环己基作为环烷基基团。这些日本专利公报指出，这些化合物可以用作农药，尤其是可作为除莠剂，还可用在防止水及水溶液的沉淀的方法中，但是用此化合物作为药品未曾提及。

本发明目的是提供（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）的一类衍生物，它们含有碳原子数为3-10的未取代或取代的环烷基，可以用作骨吸收抑制剂和抗关节炎药。

本发明提供了一种含有如下通式所代表的（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）、它的低级烷基酯或其医药用的盐作为活性成份的药物组合物。

其中R、R¹、R²、R³和R⁴代表一个氢原子或一个低级烷基。n代表3-10的整数。

本发明还提供了一种骨吸收抑制剂和一种抗关节炎药，其活性成份含有分子通式为（Ⅰ）的化合物、它的低级烷基酯及其医药用的盐。

本发明还提供了一种以分子通式（Ⅰ）表示的新化合物、它的低级烷基酯和医药用的盐。式中R、R¹、R²、R³、R⁴代表一个氢原子或一个低级烷基。n代表3-10的整数，但当n是5或6时，R代表一个低级烷基酯。

分子通式Ⅰ中的低级烷基酯是具有1-5个碳原子的直链或支链的烃基团。典型的低级烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。

化学结构为

的基团在分子通式（Ⅰ）中代表一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，它们是被一个低级烷基取代或不被取代的。

化合物Ⅰ的盐是医药上可接受的盐类。作为比较理想的盐，它可以是带有无机碱基的盐、如钠盐、钾盐或者类似的盐，也可以是带有有机碱基的盐如：胺盐、三乙胺盐及类似盐。

本发明的化合物的制备按照下列反应式进行：

在此反应中，将环烷基胺（Ⅱ）、低级烷基正甲酸盐（Ⅲ）、磷酸或其低级烷基酯（Ⅳ）按照各自相应的反应量进行混合并加热，反应不必在溶解条件下进行，但此反应一般是在100-200℃下进行的，最好是在大约150℃下，反应10-60分钟，

对如此得到的反应产物须进行分离和纯化，例如，将反应混合物装入二氧化硅凝胶柱中，并且用甲醇-氯仿混合液洗脱，以上述反应的形式，还可以从磷酸或其酯（Ⅳ）分别获得相应的双膦酸或双膦酸盐。

通过水解，双膦酸盐可被转化成相应的双膦酸，该水解反应可通过在浓盐酸中回流加热双膦酸盐进行。此外，还可用强酸或三甲硅烷基卤化物在无水溶剂中处理双膦酸盐，在此方法中，一般可以直接或以恰当的稀溶液形式使用商售的在乙酸中的脱水氢溴酸，或用三甲硅烷基碘化物溶解在一种溶剂中的溶液，这些溶剂如四氯化碳、二甲基甲酰胺、氯仿、甲苯等。至于反应温度，该水解反应在低温或加热条件下都可进行。例如当该酯用三甲硅烷基卤化物在低温-10℃甚至更低的温度下水解时可以得到一个部份水解的产物。

如果要使双膦酸转化成盐，则以通常方式用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氨或有机胺等进行处理。

本发明提供的化合物（Ⅰ）及其盐具有骨吸收抑制作用，而且还对因骨吸收导致的高血钙症有抑制作用，另外已经确认它有明显的抗炎、解热、镇痛作用。

为证实本发明提供的化合物（Ⅰ）及其盐对高血钙的抑制作用，下面介绍一些实验测试方法及测试结果。

（1）对鼠高血钙症的抑制作用

用甲状旁腺激素诱导出鼠的高血钙症。并测定施用本化合物后鼠血清含钙量的减少值。测定方法：