[发明专利]制备光学活性的芳基-2-丙酸的方法

说明书

本发明涉及通过对相应的消旋酰胺进行对映选择的水解来制备通式为：

的具有光学活性的芳基-2-丙酸的方法。

在通式（Ⅰ）中，Ar表示被取代的单环芳基或多环芳基，或表示被取代的杂环芳基。

具体来说，本发明涉及到制备芳基-2丙酸的对映体S，该母体具有消炎症性能，例如，具有治疗作用的芳基-2-丙酸中可以列举有：酮苯丙酸（Kétoprofène）、甲氧基甲基萘乙酸（naproxène）、异丁苯丙酸（l′ibuprofène）、舒洛芬（suprofène）、非诺洛芬（fénoprofène）、苯恶洛芬（bénoxaprofène）、carprofène、cicloprofène、pirprofène、氟比洛芬（flurbiprofène）和氟洛芬（fluprofène）。

再具体地说，本发明涉及（苯酰-3-苯基）-2丙酸〔酮苯丙酸S（+）〕的对映体S（+）的制备。

现在已知用微生物通过对芳基-2-丙烷进行立体选择的氧化来制备芳基-2-丙酸的对映体S，其中微生物选自真菌和酵母（EP-A-205215）。或者用源出于非细胞或微生物（EP-A-227078）的脂肪酶通过对消旋酯进行立体有规性的水解来制备芳基-2-丙酸的对映体S。

同时还知道（FR-7901803/2447359），用含有普通氰化酶和立体有规性的酰胺酶的剂通过对α-氨基腈进行生物水解或者用含有立体有规性的酰胺酶L的剂通过对α-氨基酰胺进行生物水解来制取具有光学作用的α-氨基酸。所用的这些剂均是具有立体有规性的酰胺酶L的细菌或源出于细菌的无细胞制剂。它们是由含有普通酰胺酶的菌株突变得到的。水解α-氨基腈或α-氨基酰胺就会生成L的α-氨基酸和D的α-氨基酰胺的混合物;D的α-氨基酰胺可以用D的α-氨基酸，借助于具有普通酰胺酶和无消旋酶的剂进行水解。

现在业已发现，而且成为本发明的目的是：消旋的芳基-2-丙酰胺可以用S形的通式（Ⅰ）的芳基-2-丙酸，即根据可以用α-苯基丙酸，S对消旋α-苯基丙酰胺有选择性地进行水解的性能，借助于所选的微生物或酶进行水解。

在合适的介质内，将剂与消旋α-苯基丙酰胺进行接触，直至转变成20%的产品，然后再测量对映母体的多余部分，从而完成能对消旋芳基-2-丙酰胺进行水解的剂的选择。在这些情况下，选择所用的剂以便在对映体余量高于65%的条件下，使消旋α-苯基丙酰胺水解于α-苯基丙酸S中。

较合适的微生物可以列举有;属于短杆菌属或棒状杆菌属、特别是短杆细菌R312（CBS717，73）以及棒状杆细菌N771（FERM    P    4445）或棒状杆细菌N774（FERM    P    4446）属的菌株。使用这些细菌可以得到具有高于90%的异构对映体S（+）余量的芳基-2-丙酸。

应当注意的是，在这些微生物中，已在专利FR7901803/2447359和刊物“生物化学工程进展”，Vol，14，P，1-32（1980）中叙述过的短杆细菌R312，由于具有非立体有规性的普通酰胺酶，因而可以对消旋芳基-2-丙酰胺进行立体有规性的水解，而它的具有立体有规性的酰胺酶L的突变体A₄并不对消旋-芳基-2-丙酰胺进行立体有规性的水解。

必须注意的是，在欧洲专利EP0187680中描述过的棒状杆细菌N771和棒状杆细菌N774，可以使乳腈水解于乳酸D.L中。而且还可以使α-氨基-苯基丙腈水解于D，L-苯基丙酸中，而不存在立体选择性。

本发明的方法是在水溶介质或者均匀或不均匀的氢化有机介质中来实施的，所选择的温度和PH条件视微生物以及酶的性能而定，同时搅动细胞或微生物的细胞提取物与消旋芳基-2-丙酰胺的悬浮物。

本方法生成了芳基-2-丙酸S和芳基-2-丙酰胺R的混合物，芳基-2-丙酰胺可以根据已有技术，消旋成消旋芳基-2-丙酰胺，而消旋芳基-2-丙酰胺可以在上述条件下重新用芳基-2-丙酸S进行水解。

例如，可以用氢氧化铵加热到80至160℃的温度条件下来对芳基-2-丙酰胺进行消旋。

当所用的微生物具有使腈进行水解的特性，同时也有使α-苯基丙酰胺进行对映选择性水解的特性时，就可以获得来自消旋芳基-2-丙腈或来自消旋芳基-2-丙酰胺的芳基-2-丙酸S。

本发明方法尤其适于制备来自消旋（苯酰-3-苯基）-2-丙酰胺以及来自消旋（苯酰-3-苯基）-2-丙腈的酮苯丙酸S（+）。

下面给出的非限定的实例，进一步说明如何实施本发明。