[发明专利]半胱氨酸衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于式〔Ⅰ〕的半胱氨酸衍生物及其盐的制备方法，

其中：

R¹是低碳烷基;

R²是低碳烷基;

R³和R⁴可相同或不相同，它们是氢、低碳烷基、低碳烷酰基、（取代的）苯基低碳烷基、（取代的）苯基羰基、糖酰或噻吩甲酰;

R⁵是羟基、低碳烷氧基、氨基或低碳烷基氨基;

A是直链或支链的低碳亚烷基;

m是0或1;

n是1或2;

条件是：

当m是0，n是1和R⁵是羟基时，至少或R³或R⁴是（取代的）苯基低碳烷基、（取代的）苯基羰基、糖酰或噻吩甲酰;和

当n是2时，R⁴不应是低碳烷基。

这同样将适用于下文。

上述定义的术语更详细的解释如下。

术语“低碳烷基”是指以甲基、乙基、丙基、异丙基和己基为例的直链或支链的C₁-C₆的低碳烷基。

术语“低碳烷酰基”是指以乙酰基、丙酰基、三甲基乙酰和己酰为例的直链或支链的C₁-C₆低碳烷酰基。

在（取代的）苯基低碳烷基和（取代的）苯基羰基中的“取代的”是指它的苯环可被低碳烷基，低碳烷氧基或卤素取代。

关于半胱氨酸衍生物有各种研究，美国专利4305958、4241086、4255446中报导了这样的研究。

众所周知，半胱氨酸衍生物有多种效能，例如抑制肝病和抗风湿病。然是很少有研究报导关于亚烷基结合在半胱氨酸衍生物支链上，展开的支链的亚烷基长度或被基团取代对药物效应的影响。

我们合成了多种新的半胱氨酸衍生物，并检验了其药理效应，特别是亚烷基结合在半胱氨酸衍生物支链上及展开的支链亚烷基长度的效应。

由后面药理试验部分叙述的药理检验的结果，我们发现本发明的化合物对肝病有很好的抑制效果和免疫调制效果。

用美国专利4305958和4255446或日本专利公开12119/1984中所公开的类似方法可制备式〔Ⅰ〕的化合物。

下面介绍其常用的方法。

（A）将式〔Ⅱ〕的氨基酸衍生物与式〔Ⅲ〕的羧酸衍生物或其活性衍生物反应可制得式〔Ⅰ〕的化合物。

上述活性衍生物是以酰基氯、活性酯、酸酐和混合酸酐为例的活性羧酸衍生物。用通常的方法，例如肖特-鲍曼方法（一般用于羧酸衍生物与胺衍生物缩合），式〔Ⅲ〕的活性衍生物可转化成式〔Ⅰ〕的化合物。

用缩合剂，例如N，N′-二环己基碳二酰亚胺（DCC），羧酸衍生物可直接转化成式〔Ⅰ〕的化合物。

没有必要详细说明反应条件，例如温度和反应时间。

（B）式〔Ⅱ〕的氨基酸衍生物与式〔Ⅳ〕的聚硫酯反应可制得式〔Ⅰ〕的化合物，

其中l是这样的聚合度，以致于聚硫酯的平均分子量约为200～1500。

使用缩合剂，例如有机溶剂中的DCC，可由式〔Ⅴ〕的相应单体制得式〔Ⅳ〕的化合物。

没有必要详细说明式〔Ⅳ〕的化合物与式〔Ⅱ〕的化合物缩合的条件，但是，通常在有碱例如碳酸钠或碳酸钾存在下完成该反应。

关于上述方法（A）和（B）;

1）当R³和/或R⁴是氢时，如果需要，在上述反应后，氢可转化成除氢外的其他基团。用已知方法（用于将保护基等引入到硫羟基上）可完成该转化。

2）当R⁵是羟基时，如果需要，在上述反应后，该基可转化成酯或酰胺。用已知方法（用于将羧酸基转化成酯或酰胺）可完成该转化。

3）当R³、R⁴或R⁵定义的基用作保护基时，如果需要，在上述反应后，可除去这样的基。用已知方法可除去这样的基。

式〔Ⅰ〕的化合物可转化成无机的或有机基的适于药用的盐。

这些盐的例子是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、二乙胺盐和三乙醇胺盐。

由于存在一个或多个不对称碳原子，所以本发明的化合物有立体异构体，本发明包括这异构体。

给老鼠用以CCl₄引起肝病的模式广泛用于检验化合物对肝病的效力。