[发明专利]促结合组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于促使矿物化组织各部分之间结合的组合物，其方法为：至少在一个部位，也可能在另一部位上形成新的矿物化组织。本发明还涉及促使此种结合的方法，例如为了牙周炎的治疗。

本发明涉及用于促使矿物化组织各部分(例如：牙齿和骨骼)结合的新生物技术。虽然本发明通常能用于此种结合，但本公开主要解释有关松动牙齿，即所谓的牙周炎的治疗，然而应指出：本发明的主要解释决不能以限定的方式予以理解。在更准确地描述本发明技术之前，为了便于理解，有必要简述一下与牙齿以及相关疾病有关的生物学状态的背景。在正常牙齿状态下，牙齿被固定于颌骨上的特殊腔内，称之为牙槽。在齿根与颌骨之间有一所谓的牙周膜。牙根主要由称为牙质的物质构成。牙质周边包绕了一层薄的牙骨质，大约0.01-1mm厚。首先，在牙骨质上可以见到从牙骨质延伸至牙周膜的胶原纤维，它固定于颌骨上，因此，牙骨质对于牙齿与颌骨的连接极为重要。牙周膜厚约0.2mm，由上述胶原纤维和位于所述纤维之间的血管和神经以及属于这些组织的细胞构成。

颌骨并不一直延伸至牙冠。无颌骨复盖的牙根部位有来自根部牙骨质的纤维延伸至周围的牙龈(齿龈)，这些纤维有助于支撑牙齿，进而稳定牙龈。牙龈以及整个口腔复盖着一层薄上皮。此上皮形成围绕牙齿的圈或套筒，在牙齿与上皮之间，紧贴牙齿处形成一个浅沟。

连接牙齿与颌骨组织的炎性疾病经常发生，世界上大多数人都受到不同程度的侵袭。迄今所采用的治疗方法主要针对阻止疾病的发展过程及尽可能地防止牙齿松动。目前，临床尚无有效的方法，即以此种方式治疗从而能使牙齿重新连接于颌骨。

在此类炎性疾病中的另一个问题是牙齿连接的先天性缺陷。有此缺陷的疾人在早年即出现牙周炎的症状，称为幼年性牙周炎。治疗常常是拔牙，并以昂贵的价格用某种齿桥结构代替。

牙齿表面的细菌引起牙周齿龈的慢性炎症。炎性细胞分泌酶企图杀死细菌，但在这一过程中也破坏了连接牙齿与牙龈及颌骨的胶原纤维，因此，牙根或牙骨表面的细胞常遭破坏，口腔粘膜的上皮沿牙龈逐渐受损，形成称之为牙龈裂隙的病变。在裂隙中，新的细菌有了适宜的生长条件，新的炎性细胞侵入此区，产生牙周膜组织的分解。牙骨质细胞死亡，牙龈区骨骼破坏。这一过程通常发展很慢，但在某些阶段却发展很快，经过一段时间后，患病牙齿将完全失去与颌骨的连接。

目前的治疗主要是去除沉积在牙齿表面的细菌。细菌去除后，牙龈和牙周膜的炎症消失，分解过程就会停止。治疗还针对防止在牙齿表面形成新的细菌沉积物。这样就可阻止牙齿与颌骨连接的破坏，但在治疗过程中并不形成新的牙周膜或新的牙骨质。

关于本发明的研究是基于这一理论：牙骨质的形成始于一层薄的秞质前体物，在牙根发育时，它沿所有牙根表面形成。应该指出：质前体物可以促使牙骨质的形成，这一观点并未得到公认。然而这一理论在共同未决的专利申请中被描述，例如：欧洲专利申请书№878502640。对牙骨质形成机理的进一步研究和试验惊人地揭示出牙釉质前体(所谓的釉质基质)含有一种蛋白成份(作为活性成份)，它可从该釉质基质的有机部分中获得。当人们确认构成该蛋白成份的蛋白生物功能为牙齿釉质形成以及特别是牙釉质的矿物化时，这一发现更加令人惊奇(参考文献：Fischer，L.and Termine，D，Clinical Orthopaedics  200，1985，362-85)。釉质基质蛋白由一个高分子量部分和一个低分子量部分构成。已发现，它们的活性构成物不仅由同一低分子量部分构成，而且可转由其活性因子构成。该釉质基质蛋白的低分子量部分由醋酸可提取蛋白构成，该蛋白通常称为釉质生成素(amelogenin)，它的分子量高达约40,000，但主要在约5000至25000范围内。

关于本文所用的名词“釉质前体物”(Precursor toenamel)和“釉质基质”(enamel matrix)参考了两篇文献，其中对上述两个名词的定义给予了充分而清楚的表达，这两篇文献是：

A.R.Ten Cate，Oral Histology，Develo-pment，Strucre and Function，The C.V.Mosby Co.，S：t Louis，USA(1980)pp 182-83。

I.A.Mjor，O.Fejerskov，Human OralEmbryology and Histology，Munksyaard，Copenhagen(1986)pp44-45。

这些文献本文引作对比文献。