[发明专利]4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的制备方法

说明书

4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的通式如下：

式中R¹和R²代表烷基，并以C₁-C₄烷基较好，尤其是R¹代表乙基，R²代表甲基;X代表卤素，最好为氯或溴，该类化合物是制备侧链酸的中间产物，而该侧链酸在制备头孢菌素类抗菌素中是一个重要的结构单元。通常是使该化合物先与硫脲发生汉栖环化反应。然后，在进行酯水解之后，使生成的酸再与7-氨基头孢菌素酸（7-aminocephalosporanic acid）或它的衍生物反应，便得到具有抗菌活性的酰胺。

合成上述前体化合物的一种可行方法是用重氮甲烷或二烷基硫酸酯将4-卤代-3-氧代-2-羟基亚氨基丁酸酯甲基化（西德专利申请公开号2，702，501、2，737，504和2，806，226;西德专利2，713，272），但按这条反应路线合成上述前体化合物困难较大。

由于3-氧代-2-甲氧亚氨基丁酸酯的卤化反应的各种方法是已知的，因此它被广泛地采用。已知所有的转换过程都是在惰性溶剂中进行，而与卤化剂无关。建议使用的惰性溶剂包括丙酮、乙醚、甲酸、冰醋酸、二甲基甲酰胺和四氢呋喃（欧洲专利0.007，633，欧洲专利0，049，539和欧洲专利0，191，507）。二氯甲烷使用得最普遍。

应用的卤化剂有卤素、磺酰卤、N-卤代琥珀酰亚胺和全卤吡啶嗡（欧洲专利0.007，633）。就上述卤化剂而言，广泛应用的有磺酰氯[制备氯代化合物（X＝Cl）]和元素溴[制备类似的溴代化合物]。于室温下，在二氯甲烷中进行溴化反应，通常需要1小时，而在相同溶剂和35～42℃下，用磺酰氯进行氯化反应，则需4～10小时（欧洲专利0，007，633，欧洲专利0，059，539，欧洲专利0，191，507，日本专利申请56/100，772，美国专利4，480，120），故反应进行得相当慢。因此，在二氯甲烷中进行溴化反应在实际应用中是较有利的。

随着人们对环境保护和保护人体免遭化学物质对人身健康危害敏感性的增加，在常规方法中，溶剂蒸汽的排放已被视为一个问题。假若有可能使氯化反应的速度类似于溴化反应，那么就有可能避免使用毒性较高的溴。

因此，本发明的目的是要找到一种替代二氯甲烷的方法，以避免将来使用这种危险的溶剂。不过，为了保证反应能以可控制和有选择的方式进行，原则上似乎必须使用溶剂。同时，本发明是提供的用氯化反应代替溴化反应的新方法还要有大致相同的产率和反应时间。

最初，从职业卫生的角度，对可采用的其它溶剂的适合性进行了检验，尽管这并没达到预期的目的，但却出人意料地证实，卤化反应甚至可在无溶剂的条件下进行，并具有较高的产率。

因此，本发明的方法包括将液态作用物30-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯（通式Ⅰ）直接与卤素作用，而不需使用任何溶剂，结果得到4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯（通式Ⅱ），

式Ⅰ中，R¹和R²代表C₁-C₄烷基，

式Ⅱ中，R¹和R²的意义同前所述，X代表卤素。

由较重要的已知顺式化合物看来，就头孢菌素类抗菌素而言，本发明较好的化合物是其中R²O基团在顺式位置的化合物。

R¹和R²的定义可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。然而，通式Ⅰ和Ⅱ中R¹代表乙基，R²代表甲基的化合物是较好的。

就X而言，合适和较好的有氯、溴和碘，尤其是氯和溴。

通式Ⅰ中的酯可以根据西德专利申请2，702，501的方法制备。本发明中提出的方法已经证实特别适合于工业上3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的溴化。但进行氯化反应时，实验细节必须稍加修改，不过与所预料的相反，这种改进并没有降低选择性。

本发明方法例如可按下列方式进行。以工业级或经蒸馏纯化的通式Ⅰ酯为起始物质，将其加到由耐酸材料制成并装有内温度计的套层搅拌容器中。对于氯化反应，最好使用耐压容器。