[发明专利]局部施用的金有机组合物的制备方法

说明书

本发明涉及局部施用的金化合物的医药组合物，及其用在治疗(psoriasis)牛皮癣和用作抗菌剂。

元素金在古时候已认为具有各种治疗性能。然而，在1960年在治疗类风湿关节炎时，通过静脉施以简单的无机金盐类是有效的。其后，以非肠胃给药形式施以硫代苹果酸金和硫代萄糖金发现更有效。这些是水溶性的络合物含有50％(重量)的金，并具有硫醇盐配位体。金硫多肽也可注射。醋硫葡金，一种水溶性的络合物大约含有29％(重量)的金，并具有膦和硫配位体可经口服。

金化合物(用于此处的该术语通常指螯合的金或如一个或一个以上配位体结合的有机金化合物、无机的金化合物及其盐类的具体复合物)为了治疗的目的不仅可通过非肠胃施药或通过口服途经施药并用于治疗气喘病、结核病、寻常天疱疮、各种关节炎、癌和感染。尽管确定了治疗效果，在治疗上述疾病的金化合物的作用机制尚未知晓，但金的不同化学形式在治疗上述异常具有不同的效果是知道的。

金是过渡态金属，可形成氧化状态I和III的络合物，即：-Au                  金I

金化合物化学是复杂的，许多化合物趋向于形成复合的聚合物。

金化合物的另一个复杂性是在体内经受广泛的改性以产生活性

金化合物的生物活性不是单独地通过测定金本身的存在而同时根据：

a.氧化状态(I或III)，

b.聚合程度，

c.配位体的类型，

d.分子的立体化学，

建议的金药物作用的机理包括：

a.人类的和细胞一中间的免疫性的调节，

b.形成的免疫的复合物的抑制，和/或抑制免疫性的复合物形成后释放的传递物质，

c.抑制溶酶体酶的形成和/或释放，

d.抑制前列腺素的形成和/或它的作用，

e.抑制滑膜细胞和其他细胞类型包括癌细胞的增殖，

f.铜和锌新陈代谢的调节，

g.酶抑制，

口服金诺芬比非肠胃内施用显示持久的金血液浓度并极小地留在组织内。同时非肠胃道施用和口服，在有些情况下，业已知道产生严重的肾、溶血和其他有害的作用包括皮肤和粘液膜损伤。随着用口服金，常常发生严重的肠胃紊乱。

业已知道，关节膜，特别在发炎时，可以选择性的开始直接注射或口服金，然后金分布在其它组织。

作为选择性活性的例子，通过金诺芬比许多其他特别是那些亲水类型的金化合物具有较大的淋巴细胞膜的渗透性。

在1984年布朗(Brown)等用水溶性和脂溶性的金复合物作成在乙醇中的溶液通过局部施用作为血液吸收，结论是脂溶性的复合物在血液中的吸收较快于水溶性复合物而血液的吸收水平则可与口服相比拟。然而，相应的试验在人类皮肤上没有报导，并且在治疗大鼠或人类任何遭受的疾病上也没有说明在金的血液浓度水平和治疗效果之间的相互关系。

业已惊奇地发现局部施用金化合物在某些情况下比通过非肠胃道或口服施药在避免或改正前面讨论的缺点上显著地更有效。

同时惊奇地发现局部施用金化合物在治疗局部或全身性发炎诸如：牛皮癣和类风湿性关节炎和/或作为抗菌剂是有效的。

同时发现局部施用的金化合物和皮质类固醇协合作用在治疗局部炎症状况特别有效，特别是对牛皮癣。

本发明的第一个目的在于金化合物(如前述所规定的)的局部施用，用于治疗局部或全身发炎，特别是治疗(psoriasis)牛皮癣和类风湿性关节炎。

本发明的第二个目的在于作为局部施用的组合物包括金化合物结合具有大于水粘度的医药上可接受的载体。

本发明的第三个目的在于患者遭受发炎的发炎区域的治疗方法包括施用金化合物于皮肤上或在发炎区域的附近。

较佳地，用在本发明的金化合物为脂溶性的。

在较佳实施例中，本发明归属于金化物和皮质类固醇的协同性混合物。

惊奇地发现金化合物和皮质类固醇类的合用提高了治疗效果并同时降低了副作用。

同时惊奇地发现金化合物对致病的细菌包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌是有效的，特别有效对抗革兰氏阳性细菌。

本发明将通过具体实施例进行更详细的说明。

大多数金化合物以亲水性形态使用，主要的例外为具有金膦化物类型：R₃P-Au-Cl，式中R为甲基、乙基、异丙基或正-丁基。

R₃P-Au-S-R′式中R′为H、烷基、或中R为烷基、烷氧基或苯基、芳基或杂环并可以是取代的或非取代的。