[发明专利]酚取代的偕二膦酸酯衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于一类新的化合物-酚取代的偕二膦酸酯衍生物及制备该类化合物的方法。本发明还涉及含有上述化合物的药用组合物，尤其是治疗高血脂的药用组合物。

广泛的流行病学研究表明，血清中胆固醇高的人非常容易患冠状动脉疾病。脂研究-临床预防冠状动脉疾病的初步试验报告（脂研究-临床预防冠状动脉疾病的初步试验结果：Ⅰ.心脏冠状动脉疾病发生率的下降，Journal    of    the    American    Medical    Association    251，p.351-364，1984;脂研究-临床预防冠状动脉疾病的初步试验结果，Ⅱ.心脏冠状动脉疾病发生率的下降与胆固醇降低的关系，Journal    of    the    American    Medical    Asssociation    251，P，365-374，1984）提供的有力和明确的证据表明，用降低胆固醇药物可以降低心脏冠状动脉疾病的发生率。

此外，赫尔辛基（Helsinki）最近的研究报告指出，用二甲苯氧庚酸进行治疗可使血清中脂蛋白和血浆中三酸甘油酯含量减少，从而可以降低由于脂血症所引起人体心脏冠状动脉疾病的发生率（The    New    England    Journal    of    Medicine    317（20），P.1237-1245，1987）。

用本发明的酚取代的偕二膦酸酯进行试验，发现它们是有效的降低血脂剂和脂变换剂，此外还发现其中有些具有降低血压的作用。

因此上述偕二膦酸酯可以用作血脂症和有关心血管疾病的有效治疗剂。

H.Gross及其合作者叙述了（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）亚甲基二膦酸及其甲酯、乙酯和丙酯的合成[Journal    f.Prakt.Chemie    317（6），P，890-896（1975）;同上，318（3），P.403-408（1976）和同上，320（2），P.344-350（1978）]。但是未曾叙述上述化合物的有效作用。

W.Lehnert曾报道了简单的苯基亚乙基-二膦酸酯及其羧基膦酸酯的制备方法[Tetrahedron    30，P.301-305（1974）]，但是未曾报道它们有效的作用。

Symphar    S.A.在美国专利4，696，920（1987年）中曾报道了四乙基和四丁基2-（3，5-二叔丁基-4-羟基）苄基-1，3-亚丙基二膦酸酯的制备方法，并报道它们可用于治疗钙通道功能障碍所引起或与钙通道障碍有关的心血管疾病。

Symphar    S.A.在英国专利2，043，072（1979年）中报道了未取代的苯基-和苯氧基-亚烷基-1，1-二膦酸及其甲酯和乙酯的合成，并报道了它们作为抗动脉粥样硬化剂的应用。

本发明涉及式Ⅰ化合物，

其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴可以相同或不同，它们可以是-OR，其中R为氢、有1-8个碳原子的直链或带支链的或环状的烷基，

-OM，其中M为碱金属或碱土金属离子，或为铵基NR₄，其中R的定义同上，

-NR₂，其中R的定义同上，

-Z¹与Z²、Z³与Z⁴可以形成有2-8个碳原子的亚烷基二氧环。

X¹、X²可以相同或不同，它们可以是氢、卤原子、有1-8个碳原子的直链、带支链的或环状的烷基或烷氧基，

X³为氢、有1-4个碳原子的烷基R¹、酰基C（O）R¹、氨基甲酰基C（O）NHR¹，其中R¹的定义同上;X³O与两个另外的取代基X¹和X²中之一可以形成有1-4个碳原子的亚烷基二氧环，