[发明专利]用于引产及避孕的药品制剂

说明书

在哺乳动物及人类医学上，使妊娠早期中止或人工引产成为可能所借助的药物及外科方法已经公开。

文献EP-139608A描述了该领域中有关药品方法的情况。因此，进行坠胎，例如可通过某些特定的前列腺素医疗用药，或作为替代的方法，通过抗促孕激素（抗黄体酮，黄体酮对抗剂，抗类孕酮）的医疗用药。这些方法的缺点在于它们并非百分之百的可靠。进一步讲，特别是使用前列腺素常常导至不希望有的医疗付作用。这也正是文献EP-139608A（亦请参考EP-0184471A的主张：它建议将前列腺素和抗促孕激素结合用药来增加该方法的可靠性并同时减少付作用。

然而，目前人们已知道前列腺素不仅具有子宫活动的效果，而且还被牵涉到许多生物过程中。这些文献阐述了大量的不同类型细胞中的前列腺合成。在那里，它们是作为生物化学信息传递的基本传递质或调节物，而且还被牵涉到大量的各种生物反应中，例如疼痛和发烧的展现，肌肉收缩的影响，脉管扩张肌/收缩肌的紧张，血液形成血栓的倾向等。因此，由于这些大量的各种生物作用均是由前列腺素所表现的结果，所以不难看出，它们的外部医疗使用，无论是系统地还是局部地，都不仅会对目标细胞产生所希望的治疗效果，而且还会产生许多对所希望的医疗效果并无贡献的生物副作用，并且这些副作用常常是有害的。总之，根据本技术领域的情况，即使在减少剂量的条件下，前列腺素的用药仍被认为是成问题的，这与不希望有的副作用有关。

根据本发明，现已发现如果用长链多不饱脂肪酸或该脂肪酸的恰当制剂（见EP-244832A）全部或部分地取代前列腺素，则上述的前列腺素/抗黄体酮结合体的前列腺素型副作用可以出人予料地被避免。在这一方面，有一点特别重要，即作为一个原则，这些脂肪酸或脂肪酸制剂是被局部地（表面上地）使用，特别是阴道内或羊膜（amnially）地使用，在那里以药学上公知的经皮制式的方式来进行。

当抗黄体酮和所说的脂肪酸（或制剂）的复合体被使用时，不会发生上述的不希望有的副作用，特别是前列腺素型副作用;而且，根据本发明，所希望的效果的可靠性比所推测的依据各单独成份的和效果更好。在此应说明一点，“所希望的效果”应理解为不仅指引产和坠胎引产，而且根据本发明还指阻止受精卵着床。

因此，本发明涉及连合使用于引产，坠胎及防止妊娠进行的医药复合产品，包括：

（A）一种或多种抗促孕激素和

（B）一种或多种长链多不饱脂肪酸或其制剂，以及如果需要还可包括

（C）前列腺素（特别是文献EP-139608A第3-4页所提及的），

其中适于用作（A）抗促孕激素的是所有那些对促孕激素受体（黄体酮受体）有强烈亲和力且同时不表现出任何显著的体内妊娠活性的化合物。下列甾类化合物是合适的促孕激素对抗剂的例子：

11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β烃基-17-丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮（RU38    486，见EP-139608A），11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β烃基-18-甲基-17α丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮和11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17aβ烃基-17aα丙炔基-D-加碳-4，9（10），16-雌三烯-3-酮，

17β-羟基-11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17α-〔3-羟基-1-丙烯基〕雌-4，9（10）-二烯-3-酮酮，还有

11β-对甲氧苯基-17β羟基-17α乙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮（“甾类化合物”37期（1981）361～382页）和

11β-（4-二甲氨苯基）-17α羟基-17β-（-3羟丙基）-13α甲基-4，9（10）-性腺二烯-3-酮（gonadien）（见EP-139608A）以及EP-184471A文献所描述的抗促孕激素;

适于用作（B）长链多不饱脂肪酸或其药学制剂的例子诸如：一种或多种不饱和脂肪酸，该酸具有分隔排列的二，三，四或五个双键，且具有18～22个直链碳原子并能在一个或两个位于2、3、4、16、17、18、19或20的位置上进行甲基或乙基化，成为端基是-CO₂H或-CO₂X的游离羧酸，其中的X代表在酸性条件下可被去除的保护基，例如象甲基或乙基的烷基，或金属或者胺的阳离子，或离子交换剂的阳离子体;或者成为羧酰胺（carboxamide）;在合适情况下，该不饱和酸与下列化合物结合：

（B₁）通式（Ⅰ）的酚化合物