[发明专利]1，4-二氢-吡啶衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于一种新的、改进的制备1，4-二氢吡啶衍生物的方法，以及关于可用于制备该衍生物的新的中间产物和制备该新的中间产物的方法。

特别是，本发明涉及新的、改进的制备如下结构式Ⅰ的二甲基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2′-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯的方法

（下文也称之为“硝苯吡啶”）。

人们已知硝苯吡啶是一种有价值的钙拮抗剂，广泛用于治疗各种高血压和心肌疾病（美国专利NO.3，485，847）。

人们已知几种制备硝苯吡啶的方法，A·Hantzsch〔Justus    Liebigs    Annalen    der    Chemie    215，1（1882）〕描述了制备1，4-二氢-吡啶衍生物的一般方法，即醛与3-酮-羧酸酯在存在过量氨时进行反应，该反应以反应线路A说明。

R-CHO+2R₁-CO-CH₂-COOR₂+NH₃（过量）→

反应线路A

A.Hantzsch-Beyer〔C.Beyer，Ber.Dtsch.Chem.Ges.24，1662（1891）〕的另一个一般方法示于反应线路B，

反应线路B

根据该方法，醛与二当量的烯胺羧酸酯反应。E.Knoevenagel〔Ber.Dtsch.Chem.Ges.31，743（1898）〕详细描述了羧酸亚酯与烯胺羧酸酯的反应，该反应示于反应线路C。

反应线路C

H.H.Fox    et    al.〔J.Org.Chem.16，1259（1951）〕研究了醛、3-酮-羧酸酯和烯胺羧酸酯的反应，反应示于反应线路D。

反应线路D

根据西德专利No.2，117，571，硝基-苯基-亚苄基-乙酰乙酸酯与β-氨基-巴豆酸酯或氨及乙酰乙酸酯反应制备二氢吡啶，该反应示于反应线路E。

反应线路E

上述方法用于制备硝苯吡啶，因此，根据西德专利No.1，620，827，通过2-硝基-苯甲醛与甲醇中的乙酰乙酸甲酯在存在过量氨的条件下反应制备硝苯吡啶，然而，该方法的产品受大量副产品污染，为红褐色硝苯吡啶。Hungarian专利NO.192546包含了对该方法的中肯评价，本申请重复了西德专利No.1620827实施例1得到的受7种副产物污染的硝苯吡啶。

Hungarian专利No.192，546涉及上述Knoevenagel合成法的改进形式，用于制备对称的1，4-二氢-吡啶-二羧酸酯，其包含硝苯吡啶。

合成的第一步是将2-硝基-苯甲醛与乙酰乙酸甲酯，在有效量（0.01～0.7mole，相对于1mole乙酰乙酸甲酯）的哌啶乙酸酯催化剂存在下反应，得到产率高达约97%的甲基-2-硝基-亚苄基-乙酰乙酸酯。该产物经分离或不分离后与甲基-3-氨基-巴豆酸酯反应，第二步的产率为87%，两步的总产率达84.4%。根据引用的Hungarian专利，如此得到的硝苯吡啶的薄层色谱分析表明无副产物生成（用涂有Kieselgel的Merck型板，并再涂有3∶2∶5的氯仿、丙酮和汽油醚混合物）。

在早期方法过程中，特别是Hantzsch型合成法，若完成反应期间，存在游离氨，则可能发生不需要的反应，可能形式污染最终产品的副产物，由于药典对硝苯吡啶的要求非常高，药的质量标准也日益提高，因此，迫切要求制备高质量的无污染的硝苯吡啶。

在Hungarian专利NO.192546中公开的方法的工业应用有若干缺点。从经济观点考虑，在反应中使用的酯成分其一半是昂贵的甲基-3-氨基-巴豆酸酯，所以不受欢迎。另一个缺点是反应时间长。第一步生成甲基-2-硝基-亚苄基-乙酰乙酸酯的反应时间是16小时，而第二步上述亚基化合物转化成硝苯吡啶的反应过程需36小时，从而共计需52小时，使用的甲基-3-氨基-巴豆酯必须单独制备，更为昂贵。

本发明的目的是提供一种较经济的制备硝苯吡啶的工业方法，缩短反应时间，得到无污染的纯净产品。

本发明的方法适用于经济地、高产率地工业化生产高质量的硝苯吡啶。

根据本发明，提供一种制备结构式Ⅰ的二甲基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2′-硝基-苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯，它包括：

a）将如下通式Ⅱ的化合物

（其中n是1或3;若n是1，则R表示如下通式（a）