[发明专利]9α-羟基-17-亚甲基甾类的制备方法

说明书

本发明涉及一种带有取代的17-亚甲基的新型9α-羟基-17-亚甲基甾类化合物，及制备方法及其在制备皮质甾类中的用途。

目前用做药物的甾类几乎全部直接或间接取自天然发现的甾类原料。过去薯蓣皂苷配基是主要的原料来源。为了减少对这种特殊化合物的依赖性，已经做了大量研究探查其它资源丰富的甾类(例如胆甾醇，谷甾醇，豆甾醇或菜油甾醇)是否也可做原料。

过去曾用微生物方法经一步将上述物质转变为17-氧代甾类，特别是雄(甾)-4-烯-3，17-二酮。采用第二步微生物法，有可能由后者制备出9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮。该化合物可以直接由上述甾醇并用一种特定的偶发分枝杆菌菌株(见英国专利GB-A-1530730)或分枝杆菌，CBS482.86(见欧洲专利申请87202619.0)制备。

对能得到具有药理活性甾类的几种合成方法来说，9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮作为原料是非常合适的，因为它适于在甾类核的C-环以及D-环上官能化。含有多种具有药理活性化合物的一类主要甾类是孕(甾)烷。在D环上以17β-羟乙酰基和17α-羟基取代物(两者都可被酯化)为特征的皮质甾类是这种化合物的特别重要的代表。许多皮质甾类在C16位置上也含有α-羟基或甲基(在α-位或β-位)。正如“J.Org.Chem”(1979，44，1582)或“Bull Chem.Soc.Jpn.”(1985，58，981)及其由3引证的参考文献，或“Chem.Soc.Rev.(1983，12，75)，或美国专利4500461及其在导言中引让的参考文献所描述的那样，以容易获得的上述17-氧代甾类为原料，经多步化学合成制备孕烷是本领域中熟知的。皮质甾类合成的一个重要部分是使用(任意取代的)17-亚甲基甾类为原料。通过采用已知方法可由相应的17-氧代甾类制备该原料。如果该原料(起始物)也环氧9α-羟基，则第一步都无一例外地脱水得到9(11)-脱氢甾类。C.G.Bergstrom和R.M.Dodson在“化学和工业”(1961，1530)，L.J.Chinn和R.M.Dodson在“J.Org.Chem.”(1959，24，879)中谈到其原因是人们认为叔9α-羟基官能的存在能引起不需要的重排，特别是在甾类A环上重排。由于人们至今仍认为9(11)-脱氢甾类更稳定，因此看起来9α-羟基甾类的脱水是开始建立皮甾类一个侧链的显而易见的反应。已知皮质甾类的合成都没有沿9α-羟基进行。

本发明的目的是提供不是以前用于制备上述皮质甾类已知方法的起始化合物。这些化合物是具有式的9α-羟基-17-亚甲基甾类，它具有甾类的环戊并多氢菲，且在C10和C13上带有角甲基的特征结构：其甾核可以含双键以及其它取代物。其中R₁是氢、卤素、氰基、异氰基，甲酰胺基，(1-6C)烷氧基；R₂是硝基，甲基，(1-6C)烷氧基羰基，羟甲基；(1-6C)烷羰氧基甲基；R₃是氢；R₄是氢，羟基，甲基；或者R₃和R₄一起形成亚甲基。

20-碳原子可以在Z-(zusammen)或E-(entgegen)构型中。R₄可以在α或β位上。    

这些9α-羟基-17-亚甲基甾类是新化合物。但是按FR-A-1444656的微生物9α-羟基化方法制备的9α-21二羟孕-4，17(20)-二烯-3，11-二酮和其相应的21-乙酸酯除外，并且它们不包括在本发明之内。    

式I的9α-羟基甾核可以含一个或多个双键，这些双键存在于C1和C2，C3和C4，C5和C6，C6和C7，C11和C12之间的双键较好，存在于C4和C5或C5和C6之间的双键更好。如果含两个或多个双键，则以在C3-C4和C5-C6，C4-C5和C6-C7这样的双键组合较好。除9-羟基外，该甾核还可以含一个或多个氧或卤原子，或羟基，氨基，羟亚氨基，(1-6C)烷氧基亚氨基，烷基，亚烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基，(1-6C)羰氧基，环氧基，亚甲基，亚烷基二氧基，亚烷基二硫基或亚烷基氧硫基。

如果甾核的A，B，C和D环进一步被除9α-羟基以外的一个羟基取代，则合适的基团是3-，7-，11-，12-，14-或16-羟基。