[发明专利]制备大环内酯化合物的方法

说明书

本发明涉及制备12元大环内酯类化合物的方法。

本发明还涉及含有12元大环内酯化合物作为活性组份的新型药物组合物。这些组合物可特别用于治疗动物的胃肠能动性的失调，本发明还公开了试验胃肠能动性失调的新型化合物和方法。

胃肠道以很好的协调方式输送由口咽下的食物到远口方向。输送是通过环肌层的蠕动收缩完成的。输送的协调是由中心和末梢神经输入的结合完成。

在通常的能动方式中的缺陷可造成出现蠕动停止，输送增强，胃肠停滞（例如出现在糖尿病胃轻瘫中的胃肠停滞）或无力性肠梗阻。当低位的食管括约肌紧张度较低时，常常出现的缺陷可造成推入的胃部含有物退回到食管内。这个问题引起了食管炎。

能动性失调的确切病理生理学原因还不清楚。至今，对这种失调合适的治疗也还没有找到。在麻痹的肠内可增强能动性的药剂是不能治疗下列疾病的，这类疾病例如有消化不良、胃轻瘫、胃食管的反流疾病和手术造成的无力性肠梗阻。此外，能动性增强剂（也称为胃促动剂gastroprokinetic    agents）便于将诊断的测试设备放在胃肠道内。

目前，在美国仅有邻茴香酰胺，即具有多巴胺D2-受体拮抗活性的苯甲酰胺，被允许用来作为治疗能动性的药物。不幸的是邻茴香酰胺具有严重的付作用，它可造成从催乳激素增加到运动障碍的产生等问题。因此，迫切需要一种强的，可选择的，灵验和安全的药物来治疗胃肠能动性失调。

自从将大环内酯类抗菌素引入临床上以来，就知道它们可造成腹部痛性痉挛和腹泻。无论这种付作用对于它们的抗菌作用来说是继发的，还是由于其对胃肠的能动性产生了作用，人们还不知道。Omura等人进行了红霉素的化学改造，企图发现具有改进了促胃动剂性质但抗菌作用很弱的化合物（参见J.Med.Chem.30（11）：1941-1943，1987;J.Antibiotics    38（11）：1631-1632，1987：Ther.in    21st    Cent.Jap.U.S.Cong.Pharm.Sci.abstract    ＃14，1987;Interscience    Conf.Antimicrob.Agents    &    Chemotherapy，abstract    ＃1149，1985）。Omura小组报告他们制备的几种化合物具有比红霉素大的胃促动效用。这种化合物最有效的体外活性不能被神经阻断剂（河豚毒素，TTX）或胆脸能蝇碱拮抗药（阿托品）抑制。

本发明提供了可用于治疗胃肠能动性失调的新型的药用组合物，它包括作为活性组份的通式（Ⅰ）的环缩合大环内酯或其可药用的盐（当R₁＝-N（CH₃）₂时）;

其中：R₁是-N（CH₃）₂或-[N（CH₃）₂R]+X-;

R是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基或由1-3个选自氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、C1-C4-烷氧羰基、-N（C1-C4-烷基）2或氰基取代的苄基;

R2和R3分别代表H或一起形成一个键;

R4和R5各自代表H或C1-C4-酰基、或与羰基一起形成五元环状碳酸酯;

R6是H或C1-C4-酰基;

X-是卤离子，氢氧根离子，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，C1-C3-烷基磺酸根或芳基磺酸根（例如对甲苯磺酸根或苯磺酸根）。

通式（Ⅰ）的化合物具有与Omura等人所报导的化合物不同的化学性质和生理性质。通式（Ⅰ）化合物可通过胆硷能机理增强胃肠的能动性，它主要被正常的肠所利用。这种机理可由下列事实说明，即由通式（Ⅰ）化合物增强的胃肠能动性可由阿托品（30μg/kg）阻滞。此外，这种有效的胃促动剂大环内酯具有所需的最低抗菌活性。

于是，本发明提供了用于治疗胃肠能动性失调的通式（Ⅰ）化合物。

在另一方面，本发明提供一组新化合物，即通式（Ⅰ）的化合物，其中R₁＝-[N（CH₃）₂R]⁺X^-，

本发明还提供了制备其中R1是-[N（CH₃）₂R⁺]X^-的通式（Ⅰ）的大环内酯的方法，它包括：