[发明专利]抗坏血酸-2-磷酸酯

说明书

本发明涉及抗坏血酸的磷酸酯类和它们的生产方法。

成人常常遇到的心、脑、肾和肝脏的疾病主要是由于局部缺血、因为止血法阻断了能量供应的潜在疾病而导致组织和细胞损伤和死亡而引起的。例如，局部缺血的心脏疾病、大脑局部缺血的疾病、局部缺血的肾病和消化系统的局部缺血的溃疡在发达国家的高度文化和高龄社会的发展过程中，随着发病率的增加，这些疾病已成为死亡的主要原因。

近来已弄清楚，活性氧类和活性有机游离基类在局部缺血的组织中对损伤的发展起着重要的作用。即减低和扰乱细胞的功能，和破坏细胞和使细胞坏死〔I.Fridovich，Annual Review of Pharmacology andToxicology，23，239(1983)；J.M.McCord，The New EnglandJournal of Medicine，312，159(1985)；K.P.Burton，J.M.McCord，and G.Ghai，American Journal of Physiology，246，H776(1984)〕。

在有机体内的活性氧类和活性有机游离基类包括过氧化物(O₂^-)，羟基游离基(·OH)单态氧(¹O₂)和过氧化物游离基(ROO·)。特别是在有机体内生成O₂^-与随后的由活性氧类对细胞或组织的破坏之间的关系是很重要的。过量生成的O₂^-作为由于在局部缺血的损伤中再灌注或由于局部缺血而造成的组织破坏的主要因素可能是特别重要的。

已经知道，可以有效地和特异地消除O₂^-的过氧化物歧化酶对于保护组织和改善由于局部缺血再灌注或局部缺血所造成的破坏〔D.N.Granger，G.Rutili和J.M.McCord，Gastroenterology，81 22(1981)〕。象抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸和还原型谷胱甘肽这样的化合物对于消除游离基是有效的，并已确定能够防止在某种发病条件下可能由游离基引起的组织破坏〔I.Fridovich，Science，201，875(1978)〕。也已经知道具有铁螯合作用活性的去铁敏(des ferrioxamine)有抑制由活性氧类引起的组织破坏。

发明人已经阐明抗坏血酸的2-O-烷基酯类用于治疗循环系统机能障碍有效，因为这些化合物可消除活性氧类〔EP-AZ-O 202 589Specification〕。

对治疗由活性氧类导致的急性病，急需发展的药物是其所具有的物理化学性质是水溶的那种药物，以便于以注射方式进行非胃肠道投药。

发明人探索这类化合物的结果，发现某些抗坏血酸的磷酸酯具有优异的特性并完成了本发明。

本发明涉及由下面式(I)代表的一种化合物(式中R¹是氢原子、可被取代的羧酸酰基或氨基甲酰基，R是可被取代的脂肪烃基或可被取代的脂环烃或它们的盐)，以及生产上述化合物或其盐的方法，其特征在于使由下面式(II)代表的化合物

(式中R²是羟基保护基团、羧酸酰基，或氨基甲酰基，而且是可被取代的，Z¹和Z²各自独立地是氢原子或羟基保护基团)与由下式(III)代表的化合物反应，接旁偎? (式中R是可被取代的脂肪烃，或可被取代的脂环烃，而X是卤原子)

在上述的化学式中，可被取代的并用R表示的脂肪烃基团包括各具有1至30个碳原子的非环烃基团，这些基团可以具有1至4个分开的或连接的双键或叁键，即它们可以是烷基、链烯基、链炔基。这些烃基可以是直链的或带有支链的。在链烯基中的双键可以是顺式的或反式的。

对于脂肪烃基，特别是烷基所具有的碳原子数目，理想的是各具有1至22个碳原子，更理想的是9至22个碳原子，特别理想的是14至22个碳原子。

可举出的这些烃基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、廿基、廿一基、廿二基。

在被取代的直链或支链烷基中理想的亚甲基数目各为1至20个。

理想的链烯基为各具有5至24个碳原子的链烯基，可举出的例子是香茅烯基、油烯基、亚油烯基、亚麻油烯基、反油烯基、和erucanyl。