[发明专利]肽醇抗血凝剂

说明书

本发明涉及作为适用抗血凝剂的新型肽醇。

举例来说，抗血凝剂可用作对急性深位静脉血栓形成、肺栓塞、四肢的急性动脉栓塞形成、心肌梗塞形成和播散的血管内凝结进行药物治疗的治疗剂。人们认为，预防性地施用抗血凝剂可防止在风湿性心脏病或动脉硬化心脏病患者体内复发栓塞或可防止特定的外科血栓栓塞并发症。施用抗血凝剂还可用于治疗冠状动脉及脑血管疾病。动脉、尤其是向心脏肌肉和大脑供血的动脉中所形成的血栓是致死的主要原因。

水蛭素是一种由水蛭的涎腺分离得到的65残余多肽。这是一种可用作凝血酶特效抑制剂的抗血凝剂。虽然相当有效，但是似乎不可能临床应用由水蛭提取物中分离得到的水蛭素，其原因在于它数量有限、昂贵以及通常在施用任何如此大小的异质蛋白后所引起的过敏反应。

申请人发现对水蛭素的抗血凝活性至少是部分起因的特定区域。这种区域已经被化学合成制得，而且其类似物与凝学酶的识别部位结合而不是与空间上彼此分隔的酶裂区结合。选择性地与合成肽结合可防止凝血酶的识别部位与纤维蛋白原结合，也就是防止了纤维蛋白的产生与凝块形成的先决条件。申请人已经制得这种肽的特定还原衍生物。这些新型衍生物的羧酸官能度已被还原为相应的醇官能度。本发明的肽醇具备显著的抗血凝活性及其仅仅结合在识别部位而不是结合在凝血酶分裂区的非凡能力使其在学术界令人注目并且为抗血凝治疗的重要添加剂。此外，醇官能度的存在会提高效力并延长作用期限。

下式所示的肽衍生物为适用的抗血凝剂

X-A₁-A₂-A₃-A₄-A₅-A₆-A₇-A₈-A₉-A₁₀-ol

式中X为氨基端余基，选自氢、一个或两个C_1-6烷基、一个或两个C_2-10酰基、苄酯基或叔丁氧羰基;

A₁为一条键或含有1-11个任意氨基酸残基的肽;

A₂为苯丙氨酸、邻、间、对-或二取代的苯丙氨酸、β-（2-和3-噻吩基）丙氨酸、β-（2-和3-呋喃基）丙氨酸、β-（2-、3-和4-吡啶基）丙氨酸、β-（苯并噻吩-2-和-3-基）丙氨酸、β-（1-和2-萘基）丙氨酸、色氨酸或酪氨酸;

A₃为天冬氨酸或谷氨酸;

A₄为任何氨基酸;

A₅为异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸;

A₆为脯氨酸、羟脯氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、噻唑烷-4-羧酸酯、肌氨酸、NMe Pgl或右旋丙氨酸;

A₇为任意氨基酸;

A₈为任意氨基酸;

A₉为亲油的氨基酸，选自酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、环己基丙氨酸和脯氨酸或含有至少一种这些亲油氨基酸的二肽;

A₁₀-ol为含有0-5个任意氨基酸残基的还原肽部分，其中碳端氨基酸被还原为醇衍生物。

本说明书中采用下列通用缩写代表氨基酸：

Ac-乙酰基

Ala（或A）-丙氨酸

DAla（或a）-D-丙氨酸

Arg（或R）-精氨酸

Asn（或N）-天冬酰胺

Asp（或D）-天冬氨酸

pCl        Phe-对氯苯丙氨酸

Cha-环己基丙氨酸

Cys（或C）-半胱氨酸

3，4-dehydro        Pro-3，4-脱氢脯氨酸

Gly（或G）-甘氨酸

Glu（或E）-谷氨酸

D-Glu（或e）-D-谷氨酸

Gln（或O）-谷氨酰胺

Glt-戊二酰基

His（或H）-组氨酸

Hyp-羟脯氨酸

Ile（或I）-异亮氨酸

Leu（或L）-亮氨酸

Lys（或K）-赖氨酸

Mal-马来酰基

Met（或M）-蛋氨酸

NMe        Pgl-N-甲基苯基甘氨酸

Npa-β-（萘基）丙氨酸

pNO₂phe-对硝基苯丙氨酸

Nle-正亮氨酸