[发明专利]口服抗菌组合物的制备方法

说明书

本发明是关于一种口服的抗菌组合物的制备方法，该组合物含有特戊酰氧甲基-(6R，6R)-7[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰胺〕-3-〔(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕头孢-4-羧酸盐(下文中用ME1207代表该物质)，β-环糊精以及一种药用载体。

物质ME1207是一种内服的头孢抗菌素。它是一种前体药物，口服时通过肠道吸收，并且被肠壁上的酯酶水解，从而产生具有抗菌活性的(6R，7R)-7〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰胺〕-3-〔(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕头孢-4-羧酸(下文中用ME1206代表该物质)。物质ME1206对于革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌有一个厂的抗菌谱，并且它对于治疗及预防细菌感染引起的疾病有很高的实用性(参见EP-A-175610)。

但是，物质ME1207有严重的缺点，即在饥饿状态下以各种口服制剂形成服用时，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、微粒或干糖浆，与进食后服用相比，表明物质ME1207的吸收能力低得多，众所周知，进食是影响经消化道的药物吸收能力的因素之一(参见Y.NaKai and M.Hanano，“Seizaigaku(Pharmaceutics)”，Nanzando)。即进食延长了胃排空的时间以及药物通过吸收部位的时间，并增加了酸的分泌。于是，药物的吸收取决于其物理化学及生物药学性质而被促进或抑制。

另一方面，已经知道口服的脂溶性头孢菌素化合物很难溶于水，其油/水分配比率为100至1000，因此表明它通过消化道的吸收能力很低。有一些关于改进脂溶性头孢菌素吸收能力的报导即加入环糊精，特别是加入基于头孢菌素重量大约10-70％的α-环糊精可以使其水溶性增强〔参见JP-A-60-233012及62-30713(“JP-A”表示“已公开尚未审查的日本专利审请”)，该申请相应于美国专利4,616,008或EP-A-163433〕。

本发明的一个目的是使头孢菌素化合物的油/水分配比率低于100，从而在饥饿状态下口服时可以通过消化道被吸收。

为达到上述目的，我们进行了广泛的药物学研究，并得到下面的结果：

(1)当在饥饿状态下服用物质ME1207时，ME1207显示出在空胃中的低分散性，因而使其吸收性很低。

(2)物质ME1207在空胃中及消化道中的分散能力可通过对物质ME1207加入环糊精特别是β-环糊精得到改善使其具有油/水分配比约为40至60。以物质ME1207的重量为一份，加入1至16份重量的，最好是1至3份重量的环糊精。与α-环糊精及γ-环糊精相比，β-环糊精几乎不溶于水。ME1207的吸收能力因此可被提高。

为了改善物质ME1207的分散性及吸收性，本发明的组合物可以进一步含有，例如，一种离子性表面活性剂如二-2-乙基己硫代琥珀酸钠(OTP-100 NIKKOL^)或十二烷基硫酸钠，一种非离子表面活性剂如聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO-60 NIKKOL^)，聚氧乙烯烷基醚(BL-9EX NIKKOL^)或聚乙烯乙二醇脂肪酸脂(MYS-40 NIKKOL^)或作为生物膜主要成分并具有表面活性的卵磷脂。这些表面活性剂加入的量约为基于物质ME1207重量的1-100％，最好为2-20％。其中推荐加入基于物质MME1207重量的2-4％的聚乙烯乙二醇脂肪酸醋。物质ME1207在PH值为6或高于6的水溶液中是不稳定的。因此，可进一步加入能降低PH值的物质以防止ME1207的分解并改善其吸收能力。这些具体的物质包括一种有机酸，如马来酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸或抗坏血酸。这些物质所加入的量可以是物质ME1207重量的约10-300％，最好是50-150％。

本发明组合物可以进一步含有一种药用的粘合剂、赋形剂、崩解剂、甜叶剂、芳香剂、着色剂和/或润滑剂。所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、微粒剂或干燥糖浆。

将这样配制的物质ME1207按照约50至500mg的剂量，每天两或三次给病人服用。

下面的实施例及参照例将对本发明做进一步说明，但并非构成对本发明范围的限制。

例1