[发明专利]新的谷氨酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及式ⅠA或式ⅠB所示谷氨酸衍生物的各种非对映异构体和非对映异构体混合物：

式中：

R¹是-OH或-NH₂;

R²是氢或羧基保护基;

R³是C-C键，1-4碳原子亚烷基，亚环己基，或

R⁴是氢或氨基保护基;

Q是-S-或-O-;

R⁵是氢，氯或氟;以及

标明^＊碳原子的构型为S。

式ⅠA和ⅠB化合物对一种或多种利用叶酸的酶，尤其是以叶酸代谢衍生物作为底物的酶具有抑制作用。因此，上述化合物无论是单独使用或配伍应用，它们均可抑制与上述受抑制酶密切相关的那些肿瘤的生长。

本发明还涉及式ⅠA和式ⅠB化合物的药物上可以接受的盐，制备这些化合物及其盐的方法，防治哺乳动物肿瘤的方法，含有这些化合物或它们的盐的药用组合物。

本文所采用的术语“亚烷基”意指含1至4个碳原子的直链或支链两价脂肪基团，其中包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，1，1-亚丙基，2，2-亚丙基，1，2-亚丙基，2，3-亚丁基，等。另外，“亚环己基”意指含有6个碳原子的两价环烷基团，其中包括1，2-亚环己基，1，3-亚环己基和1，4-亚环己基。

本文所采用的，并由R²和R⁴代表的保护基意指下述基团，即在最终治疗化合物中不出现的，但是是在合成反应期间故意引入用于保护在该化学反应中可能会出现其他变化的基团的基团，在合成后期除去该保护基。由于带有这类保护基的化合物主要用作化学中间体（尽管某些衍生物也具有生物活性），因此，它们的精确结构并不严格。在许多标准著作中已介绍了大量的用于形成和除去这类保护基的反应，其中包括：“Protective    Groups    in    Organic    Chemistry”，Plenum    Press，London    and    New    York，1973;Greene，Th.W.“Protective    Groups    in    Organic    Synthesis”，Wiley，New    York，1981;“The    Pep-tides”，Vol.I.Schroeder    and    Lubke，Academic    Press，London    and    New    York，1965;“Methoden    der    organischen    Chemie”，Houben-Weyl，4th    Edition，Vol.15/I，Georg    Thieme    Verlag，Stuttgart    1974。

可以以酯基的形式保护羧基，该酯基应该在不破坏所期分子结构的十分温和的条件下可以选择性地被除去，最好是低级烷基酯，例如，甲酯或乙酯，尤其是在1-位分支的烷基酯，例如，叔丁酯;以及在1-或2-位由（ⅰ）低级烷氧基（如，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，乙氧基甲基）取代的低级烷基酯，（ⅱ）由低级烷硫基（如，甲硫基甲基，1-乙硫基乙基）取代的低级烷基酯;（ⅲ）由卤素（如，2，2，2-三氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙氧基羰基）取代的低级烷基酯;（ⅳ）由1个或2个苯基取代的低级烷基烷基酯，所述苯基当中的每一个可以未取代，或由下述基团单-，二-，或三取代，所述基团包括：低级烷基（如，叔丁基），低级烷氧基（如，甲氧基），羟基，卤素（如，氯），硝基，具体例如，苄基，4-硝基苄基，二苯甲基，二-（4-甲氧基苯基）甲基;或（Ⅴ）由芳酰基（如，苯甲酰甲基）取代的低级烷基酯。也可以以有机甲硅烷基（如，三低级烷基甲硅烷基）的形式保护羧基，例如，三甲基硅氧羰基。

同样，可以用在温和条件下选择除去的酰基保护氨基官能团，尤其是甲酰基，在1-位分支的低级链烷酰基，特别是叔链烷酰基（如，新戊酰基）或在1-位取代的低级链烷酰基（如，三氟乙酰基）。