[发明专利]制备新的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物的方法

说明书

本发明涉及5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物作为药理活性物质的应用，特别对大的哺乳动物，尤其是人类的肝损伤的治疗和预防作用，本发明还涉及含有作为有效成分的5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物的药剂，以及具有有价值的药用性质、特别是肝保护性质的新的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物的化合物。

Perez等（Libiegs    Ann.Chem（李比希化学年报），1981，1510-1512）、Tamayaki等（Chem.Lett（化学通讯）1980，619-620）和Boehringer等（Phosphorus    and    Sulfur（磷和硫），12（1981），115-122）研究三硫酮的氧化反应，从中得知了5-苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物，但该化合物迄今末见报导有药理活性。

茴香三硫酮（5-（4-甲氧基苯基）-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮）作为利胆药是现有有售的药剂（商品名为Sulfarlem、Felvitin），该药剂也已知是具有保肝性质的药品。

本发明的目的是开发对肝损伤有预防和治疗作用的新药剂。本发明进一步目的是制备具有有价值的药理性质的新的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮衍生物。

现已发现通式为Ⅰ的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物这一类化合物具有有价值的药理性质，特别是显示出肝保护性质。

式中，R¹为氢、C_1-2烷基、低碳烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或硝基;

R²为氢、卤素或低碳烷氧基;或

R¹与R²连结于相邻的碳原子上，共同形成含1-2个碳原子的亚烷二氧基。

它们的显著特点是，有好的配伍性，较少毒性，特别是对肝脏有保护作用，使之免于受外源性肝毒性物质的损伤。

基于它们的药理性质，特别是基于肝保护作用，式Ⅰ所示的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物适宜于作为药物，特别是用于预防和治疗肝损伤，例如由于药物的使肝中毒的剂量、化学毒物或射线引起的肝损伤。

通式Ⅰ所示的化合物的R¹和R²所含的低碳烷基可以是直链或支链，含C₁-C₄较好，尤其是1-2个碳原子的更好。低碳烷氧基R¹或R²最好是甲氧基。R¹或R²为卤素取代基时可考虑是氟、氯或溴，最好是氯或氟。

若R¹是一个烷基时，最好是甲基，并处于2-位或3-位。R¹若是卤素取代基时，最好处于4-位。R²最好是氢。

通式Ⅰ的5-苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-S-氧化物显示有价值的药理性质，尤其是肝保护性质，并且有较好的配伍性和毒性小的特征。

这样，这类物质能够使肝脏免受损伤，例如能够保护肝脏免受外源性肝毒物质引起的损伤或对抗这些毒物。

众所周知，一定剂量的一些化学物质和某些药物可引起肝细胞的损伤，并导致肝脏细胞溶解和肝坏死。肝细胞发生细胞溶解性的损伤时，某些转氨酶由受损伤的肝细胞中释放到循环血液的量增加了，测定这些转氨酶在血清中的活性，就能够确定肝脏的损伤和评价受损伤的程度。

醋氨酚（即扑热息痛或称4-（N-乙酰基氨基）酚）就是一种已知的有肝损伤作用的物质。在生理允许的剂量下，通常它作为镇痛剂，但在大剂量时，却是一种很强的肝毒物质。高剂量的醋氨酚引起啮齿类的肝损伤，类此可知它能引起人的肝坏死。因此醋氨酚作为致肝毒的标准物，用于动物的标准化药理试验，以评价受试物质的肝保护作用。

通式Ⅰ的化合物对醋氨酚的肝损伤作用具有明显的防护作用，如同后面所述的动物药理标准化试验所指出的那样。