[发明专利]制备新的α-葡糖甘酶抑制剂的方法

说明书

本发明是关于新的1-去氧野尻霉素的N-衍生物，以及其制备方法和最终应用，特别是用于治疗糖尿病。

比较明确地说，这项发明是关于新的1-去氧-野尻霉素的N-葡糖基衍生物，包括其化学制备方法，α-葡糖甘酶抑制作用，以及其最终在治疗糖尿病，肥胖及与反转病毒有关的疾病中的应用，尤其在HIV病毒存在时，据报道该病毒可引起获得性免疫缺损综合症（AIDS）。

进一步明确地说，本发明是关于分子式Ⅰ的新的1-去氧野尻霉素衍生物以及药剂学方面可接受的酸加成盐。

其中n是0，1或2，R是葡糖基部分，分子式Ⅰ中以“R”代表的葡糖基部分是含有1至3个己糖或戊糖单位的基团，在末端己糖或戊糖的异头碳原子上可接有醚基或酰基。

酸加成盐是与无机酸，有机酸等形成之盐无机酸如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及类似酸：有机酸如：乙酸、丙酸、葡糖酸、乳酸丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苯果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、2-乙酰基苯甲酸、以及类似酸：有机磺酸如：甲磺酸及对甲苯磺酸。

通常，单糖，二糖或三糖部分（倒如，以“R”定义的葡糖基部分）或直接-或通过（CH₂）_n脂肪烯桥-与1-去氧野尻霉素的氮原子相接，同时与戊糖或己糖环的碳原子以环或外向环形式连接，从而形成各个葡糖基部分的许多不同的结构异构体。同时，相似或相异的戊糖或己糖部分可通过配糖氧桥相互连接，其桥氧原子接于构成葡糖基的戊糖或己糖的外向环和/或内向环的碳原子上。预期的结构异构体也包含于本发明范围内。

式Ⅰ中的“R”所代表的糖甘基的典型代表为下面的单糖，如6-或4-葡萄糖苷基6-或4-半乳糖基，4-岩藻糖基，1-·2-或6-果糖基，6-或4-甘露糖基，4-阿拉伯糖基，4-核糖基，4-木糖基，6-或4-阿洛糖基，6-或4-阿卓糖基，6或4-古洛糖基，6-或4-艾杜糖基，4-或6-塔罗糖和4-来苏糖基，双糖如4-或6-异麦芽糖基，4-或6-海藻糖基，β-4-或6-纤维素二糖基，麦芽糖基，以及三糖如麦芽三糖和纤维三糖，较好的糖甘基为6-和4-葡萄糖基，1-或6-果糖基，6-或4-麦芽糖基和6-或4-异麦芽糖基，醚衍生物是连到异头碳上的羟基被醚化的产物，包括C_2～8烷基衍生物，优选的是甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、环己基甲基、叔丁基、异丁基、异丙基和芳香衍生物如苯基、苄基等等。也设计了一些酰基衍生物，尽管其酰基部分易从糖基中除去，它们是将游离羟基与C_1～8烷基酸或苯甲酸反应在异头碳上形成酰基衍生物。优选的酰基是由下列酸取得的：丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸和苯乙酸。

本发明的化合物是用文献中类似的方法制备的，是将适当羟基保护的1-去氧野尻霉素（2）与适当地保护了羟基的活化糖甘基，优选三氟甲磺酸酯和卤化物，碘化物最好，但也包括溴化物和氯化物以及甲磺酰酯或对甲苯磺酰酯或其它的相应的功能基团用文献中惯常的方法缩合。在这些例子中，1-去氧野尻霉素与三氟甲磺酰相连时，反应是将等摩尔的反应物在一无水，无醇的溶剂，优选含氯溶剂如氯仿中，在惰性气体，优选氮气和氩气的保护下回流1～3天而完成的，反应产物按常规步骤分离纯制后，脱去保护基得到目的产物，脱苄反应是用标准技术完成的，如在适当溶剂，如乙醇中用钯/碳作催化剂的催化氢化，或用环己烯和甲醇的转移氢化，在这些例子中，用酯做羟基保护基时（部分或完全保护），最好是先用碱金属烷基氧化物，如甲醇钠，在甲醇中处理水解酯基，然后，用上面的氢化步骤脱苄酯。

在这些例子中，糖甘基卤化物与1-去氧野尻霉素相连时将适当保护了羟基的反应物在二甲基甲酰胺（DMF）或其它具有相应功能的溶剂中，于60～90℃加热12～36小时，加热开始后，使用过量的弱碱（K_aCO₃）或分子筛，最好使用过量的卤化物（与胺相比，可高达3倍摩尔当量）。

上述反应用下面的反应路线A和B进一步说明。

另外，反应路线可概括地描述为下列的反应路线：

反应路线C

其中X为一卤化物（优选碘化物）或-三氟甲磺酸酯，n为0，1或2·R′为一羟基保护了的糖甘基，如式Ⅰ定义以及化合物（2）如反应路线A和B中所述。

羟基适当保护的糖基卤化物（6）和三氟甲碘酸酯（3）是羟基用酯或醚保护了的糖甘基（式Ⅰ的单一，双-或三糖）酯宜选乙酯或苯甲酸酯，尽管也可采用尤其是含6个碳以上的烷基羧酸酯，优选的醚为苄醚，保护化合物可通过文献中已知和非常熟悉的标准方法来制备。