[发明专利]用于治疗的抗菌的光学活性吡啶酮羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于用于人体和兽用的药物、鱼类药物、农业化学药品和防腐剂的抗菌化合物。

已知具有稠合的吡啶酮羧酸骨架的喹诺酮衍生物是合成的抗菌剂，并提供了在其1-位上有环丙基取代的，优良的抗菌化合物。

还知道在环丙基的2-位上引入与吡啶酮羧酸部分为顺式构型的氟原子的1-环丙基喹诺酮衍生物也显示了良好的抗菌活性，正如JP-A-87-12760中所公开的(这里所用的术语JP-A”的意思是指未经审查的、公开的日本专利申请)。人们认为它们不仅有良好的抗菌活性，而且有更好的安全性。在1-位上带有顺式-氟代环丙基基团的喹诺酮衍生物的一实例如下图所示：

上述在1-位上有包括顺式-氟代环丙基在内的顺式-卤代环丙基的喹诺酮衍生物在抗菌活性和安全性上具有优良的性能。在这些化合物中，既使在吡啶酮羧酸部分的7-位上只有一个没有立体异构的取代基，由于吡啶酮羧酸部分与卤原子之间相对于环丙烷环的立体关系，卤代环丙烷环本身就给出了两种对映体，如下图所示：和

其中R¹、R²、A、X¹和X²的定义见下文。只要这些喹诺酮衍生物是外消旋体，它们就可用作药物。另一方面，当吡啶酮羧酸部分的7-位取代基有立体异构现象时，这些喹诺酮衍生物包括四种非对映体。对于非对映体的混合物来说，很难确定出具有优良性能的物质并把它们作为药物供应。

由以上情况看来，发明者们已经做了很大的努力，从它们的非对映体中得到1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-取代的喹诺酮衍生物的单一异构体。他们已经成功地得到了顺式-2-氟代环丙基胺的各种对映体的纯异构体、作为更进一步研究的结果，他们还成功地由上述胺开始合成了仅仅是由氟代环丙烷环的立体构型引起的喹诺酮衍生物的各种对映体。

成功地得到用作中间体的对映体的喹诺酮衍生物使之有可能由与在7-位上引入了环氨基团的胺的单一异构体反应，合成含有一种非对映体的光学活性的喹诺酮衍生物。已经证明，这样的非对映体，每一种都比只有环丙基基团的取代的，相应的喹诺酮衍生物的抗菌活性更高，而且还由于选择性毒性明显得到改善而具有更高的安全性。本发明就是基于这一发现完成的。

本发明涉及由式(I)表示的N₁-(1，2-顺式-2-卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：

其中R¹表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子；R²表示取代或未取代的环氨基，在其环上至少含有-个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；A表示C-X³或氮原子；X¹和X²可以相同或不同，都表示卤原子；X³表示卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氢原子；条件是R¹为氢原子和R²为哌嗪或4-烷基取代的哌嗪残基的情况除外。