[发明专利]制备苯基异丙基·甲基·丙炔基胺药物组合物及其施用装置的方法

说明书

本发明涉及左旋苯基异丙基·甲基·丙炔基胺药物的治疗应用，用于治疗抑郁症以及帕金森症和阿尔茨海默症。为了简便起见，在下面常将左旋苯基异丙基·甲基·丙炔基胺用LDY来表示。

生物化学因素：已知用于治疗人类精神抑郁症的有机药物通常有两类：

(1)三环的抗抑郁药，例如阿米替林和普罗替林，(2)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如硫酸苯乙肼，硫酸反苯环丙胺和左旋苯基异丙基·甲基·丙炔基胺(LDY)等市售的药物。这两种类型的药物通常都认为是有效的，但两者都有不希望发生的副作用。对于三环的药物，已知的副作用包括口渴、直立性低血压和阳萎，而这些副作用是经常发生的。MAOI药物的最显著的副作用是少有的但是是严重的，一种是当病人应用这类药物也食用含有大量在自然界中存在的物质-酪氨的食物时发生突然的和有生命威胁危险的血压上升。乳酪是含有大量酪胺的最通常的食物，所以这种副反应在医药同业中通常非正式地称为“乳酪效应”。因为乳酪效应可引起非常严重的医学上的问题，包括在严重的情况下会死亡，尽管MAOI药物不会发生三环药物较普遍发生的副反应而且据信它们在用于治疗大多数类型的抑郁症时至少有相等的效能，但很少应用它们。

已知当酪胺存在于血液中时能引起严重的高血压，但由于天然存在于胃肠道内的单胺氧化酶的作用，它通常会转化为不会引起危险高血压的其他物质。但是，当病人口服MAOI时，由于会使减活酪胺作用的胃肠道酶类至少部份地受抑制并可引起严重的临床症状。

帕金森症(PD)与在脑中MA0的增加和降低了脑中关键的神经激素-多巴胺的浓度密切相关。MAO受抑制有助于保持多巴胺处于较高的水平并因而减轻PD的症状。当阿尔茨海默症(AD)的生物化学的和病理组织学的特点不显著时除了脑MAO增加之外，AD与PD还有某些共同的临床病状。然而在PD，AD和抑郁症之间的确实的生物化学关系仍是未知的。如果MAOI的不利的副作用可被控制的话，这种药物对治疗这些疾病是有效的。

近来的研究已经认识到在MAOI药物本身之中是有区别的，这一研究与识别出可简单地用A和B来表示的单胺氧化酶本身的两种同工酶的存在有关。已经认识到硫酸苯乙肼和硫酸反苯环丙胺是单胺氧化酶A的作用的主要抑制剂。然而苯基异丙基·甲基·丙炔基胺首先抑制单胺氧化酶B的作用，而仅在使用较大的剂量时才显著地抑制单胺氧化酶A的作用。减活酪胺的单胺氧化酶主要是A类型的，因此苯基异丙基·甲基·丙炔基胺大概会比其他的MAOI引起的乳酪效应为低。乳酪效应是相当严重的，因而口服使用LDY还是受到了限制。另一方面，在脑中的单胺氧化酶基本上是B型的，所以LDY对抑制它们的作用十分有效。

使用方式：使用药物有三种通常的方式，如在研究中的抗抑郁药在起到其治疗效果的过程中必须到达血流中包括通过口服、经血管和经皮肤。由于感染的危险和由于施药需要有训练的人员。因此当经血管施药以外的其他两种方法中的一种有效时，就可不采用经血管施药的方式。对于治疗抑郁症的药物传统的施药方法是口服，但是Harwood在1980年10月28日的美国专利4,230,105号中已叙述了一些三环的抗抑郁药(而且暗示了任何适合的药物)经皮肤施药。早先的一些专利(包括在Harwood参考文献中所引用的一些专利)已经叙述过一般的药物经皮肤施用。

对于药物经皮肤施用的一种高度约束性的限制是由于这种施药方法而引起的皮肤刺激作用或过敏反应。当考虑到要用较高剂量水平的MAO抑制剂去治疗抑郁症时这个问题是特别重要的。如果病人要取得最大的疗效，而不是回复到抑郁状态的话，以可以施用的无论什么剂量形式，抗抑郁药必须在身体内存在超过6个月。如果所用的抗抑郁药经皮肤施用，这意味着包括药物的药剂与病人的皮肤之间要非常长期的和持续(或近于持续)的接触。已经知道皮肤长时期地与化学物质接触甚至是低剂量的也常常导致在接触部位的局部皮肤发炎，或者导致较通常的在免疫学基础上发生的过敏反应，这对于整个身体会有严重有害的影响。当这种情况之任何一种发生时，受影响的病人应立即停止与所用的药剂接触。

已经发现以适当形式和剂量应用到人类皮肤的LDY，很易于通过皮肤吸收而进入血流中，并在血液(包括在脑中的血液)中达到和保持一个对治疗抑郁症有效的水平。再者，已经发现LDY导致很小的或不会导致皮肤刺激作用，然而其他的MAO抑郁剂，例如硫酸反苯环丙胺则会强烈地刺激皮肤。因此经皮肤施用LDY，对于治疗抑郁病、PD或AD提供了一个惊人的无刺激作用的而且有效的方法。