[发明专利]制备含喹啉羧酸的碱性制剂的方法

说明书

本发明涉及喹诺酮羧酸的含水碱性制剂（最好制成浓缩物）及其在配制注射液、输注液或口服药剂方面的应用。

喹诺酮羧酸及其同系物是众所周知的。它们具有良好的抗菌作用〔参看EP-OS（欧洲专利说明书）67，666;DE-OS（德国专利说明书）2，914，258;DE-OS（德国专利说明书）2，940，810;DE-OS（德国专利说明书）3，142，854;3，033，157;EP-OS（欧洲专利说明书）47，005和DE-OS（德国专利说明书）3，037，103）〕。

但是，该有效化合物是不溶于水或微溶于水的，因而不能用于或很难用于注射、输注或口服液中。因为该有效化合物既含有碱性基，又含有酸性基，所以在上述参考文献中都载有它们可生成盐类。它们与酸类生成的盐类，确实是水溶性的。但是，举例来说，其盐酸化物在存放中有沉淀的倾向。此外，酸式盐溶液不能用电解质溶液如生理盐水等稀释，因为该有效化合物也会因此发生沉淀。

喹诺酮羧酸与酸生成的盐类的水溶液，在存放中也会变色，这说明这些盐类的光稳定性不好。

本发明涉及通式Ⅰ或Ⅱ的喹诺酮羧酸的含水碱性制剂

式中

X表示N、C-H或C-F，

Z表示O或CH₂，

R₁表示氢、甲基、乙基或β-羟乙基，

R₂表示环丙基、2-氟代乙基或乙基，

R₃表示氢或甲基，以及

R₄表示H或甲基，

其特征在于它们含有式Ⅰ或式Ⅱ的化合物（以其与碱类生成的盐类形式存在），最好碱可以过量，并可添加其他助剂。

按本发明制得的含水碱性制剂，适于用作注射液和输注液，或制成浓缩物，在注射或输注前再稀释到使用浓度。它们还适于直接口服或经稀释后口服。

口服包括用饮用水送服。它们可用作人类用药和兽类用药以治疗细菌感染。

令人惊奇的是，按本发明制得的碱性制剂与酸性制剂相反，在存放中未发生变色或沉淀。

按本发明制得的碱性制剂，证明是与由式Ⅰ的化合物同酸类生成的盐类制得的制剂同样适用于注射和输注。根据EP-OS（欧洲专利说明书）67，666，第14页，第16-17行的资料，不会获得这种结果。该参考文献报道，由于喹诺酮羧酸的钠和胆碱盐的pH值的缘故，它们不宜用作非肠道药剂，于是提出将喹诺酮羧酸与半乳糖醛酸、天门冬酰胺、葡糖酸或谷氨酸制成盐类，以解决这个问题。然而却未认识到碱式盐类特别适用于配制非肠道药剂。

式Ⅰ和Ⅱ表示的化合物中，比较适用的是这样一类化合物，即其结构式中

X代表N、C-H或C-F，

Z表示氧，

R₁代表氢、甲基或乙基，

R₂表示乙基、环丙基或2-氟代乙基，

R₃代表氢或甲基，以及

R₄代表氢或甲基。

式Ⅰ或Ⅱ的化合物中，特别适用的是这样一类化合物，即其结构式中

X代表N、C-H或C-F，

Z表示氧，

R₁表示氢、甲基或乙基，

R₂表示环丙基，

R₃表示甲基，以及

R₄表示氢和/或甲基。

应特别指出的化合物如下：

1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢化-4-氧代-7-（1-哌嗪基或4-乙基-1-哌嗪基-）喹啉-3-羧酸;1-乙基-6-氟代-1，4-二氢化-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸;1-乙基-6-氟代-1，4-二氢化-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸;9-氟代-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢化-7，4-吡啶并〔1，2，3-de〕1，4-苯并噁嗪-6-羧酸。

如上所述，按照本发明，式Ⅰ或Ⅱ的化合物是以其与碱生成的盐类的形式存在于制剂中。这些碱类包括那些在使用浓度下能形成生理上可接受的盐类的无机和有机碱类。可以列举出的碱类有：无机碱类NaOH、KOH、Ca（OH）₂和氨。可以列举出的有机碱类有：胺类，例如单、二和三烷基胺;取代胺类，例如乙醇胺;环胺类，例如吗啉和哌嗪;碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、胆碱和N-甲基葡糖胺。