[发明专利]药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有伯霉素活性组份的稳定水相悬浊液及其制备方法。本发明还涉及由该稳定水相悬浊液制得的药物组合物。

已经知道，伯霉素（化学名称：18-arabinozyl-2-n-butyl-3，7，11，15，19，21，23，25，27，37-decahydroxy-4，16，32，34，36-pentamethyl-tetrakonta-16，32-dien-35-O-lacton-40-quanidiniumsulfate）可以成功地用于治疗上皮损伤、泌尿、外科、眼科、妇科、皮肤损伤，一般性损伤以及烧伤。

该药使用至今尚未发现耐药性和过敏反应。将伯霉素与其它抗生素结合使用也是已知的（HU-PS    158，241）。

伯霉素有不同的使用形式。HU-PS173，708描述了一种含有异胶体伯霉素的药物组合物。这些组合物的缺点是伯霉素含量低（0.2-1%）。用来制备异胶体溶剂的乙醇在某些情况下会刺激皮肤，而且假如乙醇从被治疗表面蒸发，会有一部分覆在表面上的伯霉素失去，而未完成其生物学作用。

HU-PS194，493描述了一种含有伯霉素和N-甲基-吡咯烷酮的碱性凝胶，以及由该凝胶制备的药物组合物，如凝胶、软膏。

本发明的目的是制备一种稳定的水相碱性组合物，该组合物含有高活性成分，不含乙醇，有机溶剂及表面活性材料含量较低，另外用它可以制备许多不同形式的药品。

根据本发明的上述目的，本发明是一种含有伯霉素作为有效成分的水相悬浊液，其中含有0.2-5%（质量）的伯霉素，5-25%（质量）的丙二醇，0.5-5%（质量）的非离子表面活性剂，如果需要可含有15%（质量）的其它助剂，以及达到100%（质量）所需的蒸馏水。

本发明的稳定水相悬浊液的制备是通过将0.25-5%（质量）的伯霉素溶解或热悬浮于5-25%（质量）、（相对于最终产物）的丙二醇中，将所获得的溶剂或冷、热悬浮液与0.5-5%（质量）的非离子表面活性剂，0-15%（质量）的其它助剂混合，然后加入达到100%（质量）所需的水。

本发明的稳定水相悬浊液可以直接使用，也可以通过其它已知的药物生产方法使用。可将它制成药物和药物化妆品的组合物，例如凝胶、软膏、泡沫气溶胶、绷带、硬膏。

除了伯霉素外，本发明的组合物可以含有其它已知的抗菌活性组份，如紫苏霉素、nethylmycine、强力霉素、庆大霉素、norfloxacine、perfloxacine、cyprofloxacine、o-floxacine。

可以选用由月桂基、十六烷基（cethyl）、硬脂酰或油醇形成的聚氧乙烯醚，或脱水山梨（糖）醇脂肪酸酯，或优选乙氧基化十八烷醇作为非离子表面活性剂。

通过使用粒度小于10μm的伯霉素，可使本发明组合物中的活性组分含量增加。这种稳定的水相悬浊液特别适用于制备治疗烧伤表面使用的泡沫气溶胶。

通过改变所选用的非离子表面活性剂（优选乙氧基化十八烷醇polawax    A31）的浓度可以影响泡沫组合物的特性-a/松散、迅速崩解;b/松散、但是稳恒/;c/坚硬。

polawax    A    31的量    泡沫密度    沉着时间

1%（质量） 0.26g/cm³＜60分钟＞3小时

1.5%（质量） 0.24g/cm³＜60分钟＞7小时

2.0%（质量） 0.22g/cm³＜60分钟＞12小时

2.5%（质量） 0.2g/cm³＞24小时

由本发明的稳定水相悬浊液制成的稳定泡沫能牢固地附着在表面上，长时间覆盖伤口，以保证无菌环境有时使使用绷带成为多余。

在该泡沫气溶胶组合物中，氟里昂、丙烷-丁烷（buthane）、异丁烷（isobuthane）或氧化二氮被用做动力气体。

本发明水相悬浊液的稳定性通过微生物学评估和器官感觉方法检测。

将标准品（Chinoin-Ebrimycine    841201＝1066mcg/mg）和例12中的试验材料溶解于一个盛有500ml丁醇（buthanol）∶乙醇∶水＝1∶1∶2的混合物的量瓶中。如此所获得的菌株溶液浓度为4mcg/ml，以此溶液完成下列的稀释系列：

标准品4mcg/ml    由本发明4mcg/ml的试验材料

溶液测得的量

0.80ml

0.75ml    0.75ml