[发明专利]用作19-羟化酶抑制剂的19-氟-或氰基-21-羟孕甾酮衍生物

说明书

已经发现19-去甲脱氧皮质甾酮（19-去甲DOC）比脱氧皮质甾酮（DOC）表现出更高的高血压活性〔Funder et al.，Endocrinology，103，1514（1978）〕。19-去甲DOC在激发通过蟾蜍膀胱上皮的Na⁺运转中与醛甾酮等效，且其维持Na的效能为DOC的二至五倍。〔Kagawa et al.，Soc.Exp.Biol.Med.，94，444（1957）〕。

19-去甲DOC已从有肾上腺再生高血压（ARH）的鼠〔Gomez-Sanchez    et    al.，Endocrinology，105，708（1979）〕和人体〔Dale    et    al.，Steroids，37，103（1981）〕中分离出来。已报导过此化合物对于以下三种类型高血压鼠可增加泌尿的事实：ARH，原发性高血压鼠（SHR）和盐敏感的先天性Dahl鼠〔Griffing    et    al.，Endocrinology，121，645（1987）;Dale    et    al.，Endocrinology，110，1989（1982）;Gomez-Sanchez    et    al.，J.Steroid    Biochem.，25，106（1986）〕。已经观测了几种类型人高血压患者泌尿的19-去甲DOC的增加值〔Griffing    et    al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，56，218（1983）〕。

在19-去甲甾体，如19-去甲DOC的生物合成中，第一步是适宜的甾体，如DOC的肾上腺19-羟基化作用。通过抑制DOC的19-羟基化来抑制19-去甲DOC的生物合成将会减少存在于所涉及动物体内19-去甲DOC的值并降低由于该种物质存在所引起的高血压效应。

当给幼畜SHR鼠投药时，进一步表明10-（2-丙炔基）酯-4-烯-3，17-二酮（一种已知的芳化酶抑制剂和一种19-羟化酶抑制剂）延缓了高血压的发展，并且降低了泌尿的游离19-去甲DOC的值〔Melby    et    al.，Hypertension，10，484（1987）〕。

本发明涉及19-去甲脱氧皮质甾酮抑制剂，即在19-位有氟取代基或氰基或以氰基取代19-甲基的21-羟孕甾酮衍生物。21-羟基可被酯化，并且这些化合物11-位可被氧化。

本发明涉及的化合物通式为

其中R为氢或;R²为（H）（H），（H）（OH）或O;R³为二氟甲基，氰甲基或氰基;R⁴为＝O，（H）（OH），（H）（OR⁸），或＝CH₂;R⁵为氢，氨基，羟基，氧基或亚甲基;R⁶为C_1-6烷基，C_5-7环烷基或苯基;R⁸为C_2-10链烷酰基;每条虚线代表可能存在的双键，其条件为只有当R⁴为（H）（OH）或当4，5-位或6，7-位无双键时，5，6-双键才存在和只有当R²为（H）（H）时9，10-双键才能存在。

上述C_1-6烷基可以是直链或支链的，可以是甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基。C_5-7环烷基可以环戊基，环己基或环庚基为例加以说明。C_2-10链烷酰基的实例有乙酰基，丙酰基，丁酰基，己酰基，辛酰基和癸酰基。

本发明的化合物可由适宜的甾17-酮来制备。例如，3，3-亚乙二氧基-19，19-二氟雄甾-5-烯-17-酮与甲氧基乙酸甲酯和上面指出的乙酸乙酯（即，其亚甲基）的二异丙基酰胺锂反应，通过17-酮的加成得到17-取代的17-羟基甾体，脱水引入-17-环外双键，得到的α-甲氧基酯用DIBAL还原给出对应的2-甲氧基乙醇，然后再用酸处理水解烯醇醚，得到所要的21-羟基-20-氧代孕甾烷。在此方法中也可以使用相应于上面3，3-亚乙二氧基化合物的3-乙氧基-3，5-二烯化合物。17-酮进行如上的反应，去掉各种保护基后，最终得到如上所述的相同的产物。